[发明专利]含乙酸利卡西平的口服剂型

说明书

本发明涉及药物组合物及制备它们的方法。更具体地，本发明涉及包含乙酸利卡西平(1icarbazepine acetate)、尤其是乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)的药物组合物。

乙酸艾司利卡西平是一种适合用作例如在治疗癫痫、情感性精神障碍和神经性疼痛(neuropathic pain)中的抗惊厥药的电压门控(voltage-gated)钠通道(VGSC)阻断药。

(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

(乙酸艾司利卡西平)

这个分子结构上涉及卡马西平和奥卡西平，但已经被特别设计，以在不损失药理学活性的情况下，减少有毒的代谢物(比如环氧化物)的产生，并且避免对映体杂质(enantiomeric impurity)，以及代谢物和共轭物的对映体或非对映异构体的不必要的产生。它与卡马西平和奥卡西平共享带有5-甲酰胺取代基的二苯西平(dibenzazepine)环但是在10，11-位不同。这种分子变化导致代理机理的不同，从而防止了有毒环氧化物代谢物比如卡马西平-10，11环氧化物的形成。

发明概述

宽泛地，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物含有组合有至少一种药用赋形剂的乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平。本发明还涉及一种制备含有乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平的药物组合物的方法。所述至少一种赋形剂可以包含常规的赋形剂，比如一种或多种稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。如本文中使用的术语‘组合物’可以与术语‘配方’可交换使用，并且意指最后的口服剂型，比如片剂或胶囊剂。

根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其中所述组合物包含组合有粘合剂和崩解剂的乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平，其中所述组合物包含乙酸利卡西平的颗粒，并且其中所述崩解剂的至少一部分存在于颗粒中(颗粒内)并且崩解剂的至少一部分在颗粒外。

根据另一方面，本发明提供一种口服剂型形式的药物组合物，该药物组合物包含乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平，其中所述组合物不包含任何填充剂。

根据本发明的另一方面，提供一种包含组合有至少一种药用赋形剂的乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平的药物组合物，其中所述组合物不包含润湿剂(即，在组合物中根本没有润湿剂)。

本发明导致堆积密度大幅提高：在API中在造粒之前约0.2g/mL至例如在药物和赋形剂的混合物(即，制剂)中在例如通过压缩以形成片剂或通过胶囊填充而形成最终配方之前大约0.6g/mL。因此，本发明的另一个方面提供一种药物制剂，其中该制剂包含组合有粘合剂和崩解剂的乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平，其中该制剂的堆积密度为至少约0.3g/mL。在制剂中，乙酸利卡西平和一部分的崩解剂优选存在于颗粒中，而其余部分的崩解剂在颗粒外。该制剂还包含颗粒外的润滑剂。其它赋形剂还可以以下文的发明详述中所述那样存在。

优选地，所述制剂形成为口服剂型，例如通过压缩形成片剂。

优选地，所述制剂的堆积密度至少为约0.35g/mL，更优选至少约0.40g/mL，还更优选至少约0.45g/mL，再更优选约至少0.50g/mL，还更优选约至少0.55g/mL。最优选地，所述制剂的堆积密度至少为约0.60g/mL。

所述制剂可以用于形成药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可以是固体口服剂型的形式，比如片剂或胶囊剂。

本发明的另一个方面提供一种胶囊配方，组合有至少一种包括：包含在胶囊中的如上所述的制剂。本发明还提供一种片剂配方，所述配方包括压缩成片剂形式的如上所述的制剂。

作为堆积密度提高的结果，本发明人设法降低了压缩配方比如片剂的尺寸和表观密度。根据本发明的另一个方面，提供一种压缩配方，优选是片剂，其中所述配方包含组合有粘合剂和崩解剂的乙酸利卡西平，优选乙酸艾司利卡西平，其中所述配方具有约0.5至约1.5g/mL的表观密度。

优选地，所述配方的表观密度为约0.6至约1.4g/mL，更优选为约0.7至约1.3g/mL，最优选为约0.8至约1.2g/mL。

优选地，所述配方包含颗粒，其中所述乙酸利卡西平在颗粒内。优选地，所述配方还包含崩解剂和粘合剂。更优选地，一部分的崩解剂存在于颗粒中，并且其余部分在颗粒外。其它赋形剂还可以以下文的发明详述中所述那样存在。