[发明专利]制备TEDA衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种从二氢吡嗪和烯烃制备三亚乙基二胺(TEDA)衍生物的方法。可以通过本发明方法制备的TEDA衍生物例如对应于通式(Ia)或(Ib)：

其中取代基R1至R12如下文所定义。本发明还涉及选择上述通式(Ia)或(Ib)的新TEDA衍生物，以及它们作为聚氨酯催化剂的用途，优选作为可引入的聚氨酯催化剂的用途。

制备TEDA(三亚乙基二胺，也称为1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO))或TEDA衍生物的方法是公知的。例如，WO01/02404描述了一种使用沸石催化剂制备TEDA的方法。在TEDA制备中所用的反应物是乙二胺(EDA)和哌嗪(PIP)。TEDA是重要的化学品，其用途包括制备药物和聚合物，尤其用做制备聚氨酯(PU)中的催化剂。

US-A 6,147,185描述了另一种制备TEDA或TEDA衍生物的方法。此方法尤其涉及制备与一个或两个含烃的环稠合的TEDA衍生物的方法。例如，6-甲基喹喔啉首先被氢化成6-甲基十氢喹喔啉，然后与环氧乙烷反应。所得的中间体具有在环氮原子上的羟基乙基取代基，此中间体最后在磷酸盐催化剂的存在下于340℃进行闭环转化，得到相应的TEDA衍生物(在这里是6-甲基环己二氮杂双环-2.2.2-辛烷)。US-A 6,147,185所描述的化合物也适合用做PU催化剂。

尤其，发现采用上述方法难以合成具有官能团(例如酯、醚或氨基官能团)的TEDA衍生物。目前已经知道仅仅一些具有官能团的这种TEDA衍生物。这种被取代的TEDA衍生物用做PU催化剂的用途目前尚未描述。

其它TEDA衍生物例如参见T.Oishi等，Tetrahedron Letters，33卷(5)，639-642页(1992)。从相应的哌嗪衍生物开始，通过与1，2-二溴乙烷在乙醇中反应而合成在TEDA的2和3位具有两个苯氧基甲基取代基的相应TEDA衍生物。或者，相应的取代基也可以具有叔丁基二甲基甲硅烷基或含叔丁基二苯基甲硅烷基的醚取代基代替苄基。

WO 98/24790涉及制备TEDA衍生物，其中TEDA经由甲基酯桥与苯结构部分连接。用做药物的中间体是通过首先使哌嗪与2，3-二溴丙酸乙酯反应得到在2位上具有乙基酯官能团的TEDA衍生物而制备的。这种TEDA衍生物随后用氢化铝锂还原成2-羟基甲基-TEDA，后者随后与合适的苯甲酸衍生物反应以得到目标分子。

在L.Street等，J.Med.Chem.，33(1990)，2690-2697页中，与WO98/24790类似地制备被2-乙基羧基取代的TEDA，然后被闭环转化成相应的1，2，4-氧杂二唑-TEDA衍生物。

G.Shishkin等在Chem.Heterocycl.Com.，1980，1069-1072页中描述了用氢化铝锂还原被羧基、甲基羧基或苯氧基羧基取代的TEDA衍生物，或水解成2-羟基甲基-TEDA。2-羟基甲基-TEDA可以随后与乙酸酐反应得到相应的乙酸酯。

DE-A 3048031涉及一种制备取代的吡嗪的方法。在此方法中，二氢吡嗪与羰基衍生物在碱的存在下反应得到取代的吡溱。合适的羰基化合物也包括含有双键的羰基化合物，例如萜烯醛、不饱和脂族醛、不饱和脂族酮或呋喃醛。尤其由于使用有机强碱例如碱金属醇盐(醇化物)、碱金属氢化物或碱金属氨基化物，在DE-A 3048031中描述的方法也不会提供TEDA衍生物。导致此不同反应性的原因应当通过DE-A 3048031所述反应隐含的不同反应机理来寻求。

DE-A 3048031所描述的反应是基于以下机理：首先，所用的强碱例如醇盐夺取了在5，6-二氢吡嗪的饱和5位中的质子以形成相应的酸，例如合适醇的酸。所形成的二氢吡嗪阴离子然后亲核攻击羰基化合物，从而形成5-[1’-羟基-1’-(取代基)甲基]-5，6-二氢吡嗪中间体。这可以消除水并形成在外环碳原子上被1’-取代的5-[1’-(取代基)-亚甲基-]-5，6-二氢吡嗪中间体。此中间体进而通过芳构化经由1，3-H位移重排成终产物，即5-[1’-(取代基)-甲基]吡嗪。

此反应经由二氢吡嗪的脱质子进行，而不是通过其它方式进行，即从羰基化合物形成烯醇化物，这也得到这一事实的证明：也可以使用在与羰基邻近的碳原子上不具有质子的醛，例如苯甲醛，所以不能形成烯醇化物。因此，DE-A 3048031所描述的二氢吡嗪与羰基化合物以及任选不饱和羰基化合物的反应获得了这样的产物，其中前一种羰基化合物的原子不能与二氢吡嗪的氮原子连接。