[发明专利]由凝胶持续递送坎普他汀类似物

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2007年10月2日申请的美国临时专利申请案第USSN 60/976,919号和2008年2月5日申请的第USSN 61/026,460号的优先权和权益。这些申请案的内容都是以引用的方式并入本文中。

背景技术

补体系统包含30多种血清蛋白和细胞蛋白，这些血清蛋白和细胞蛋白涉及三种主要路径，称为经典路径、旁路路径和凝集素路径。经典路径通常是由抗原与IgM或IgG抗体的复合物结合至C1而触发(但某些其它激活因子也可以启动此路径)。激活的C1裂解C4和C2，除C2a和C2b之外，还产生C4a和C4b。C4b与C2a组合形成C3转化酶，其裂解C3，形成C3a和C3b。C3b结合至C3转化酶，产生C5转化酶，其将C5裂解成C5a和C5b。C3a、C4a和C5a是过敏毒素，并且介导急性炎症反应中的多种反应。C3a和C5a还是趋化因子，其吸引免疫系统细胞，例如嗜中性粒细胞。

旁路路径是由微生物表面和各种复合多糖启动。在此路径中，C3裂解(以低水平自发发生)所产生的C3b与例如细胞表面上的靶结合，并与因子B形成复合物，所述复合物随后经因子D裂解，产生C3转化酶。C3裂解以及另一分子C3b与C3转化酶结合，产生C5转化酶。此路径中的C3和C5转化酶受CR1、DAF、MCP和fH调控。这些蛋白质的作用模式涉及衰变加速活性(即，离解转化酶的能力)、充当因子I降解C3b或C4b的辅因子的能力，或二者。

两种路径中产生的C5转化酶裂解C5，产生C5a和C5b。接着C5b结合至C6、C7和C8，形成C5b-8，其催化C9聚合，形成C5b-9膜攻击复合物(membrane attack complex，MAC)。MAC本身插入靶细胞膜中，并引起细胞溶解(cell lysis)。细胞膜上少量的MAC可能造成除细胞死亡外的多种后果。

凝集素补体路径是由甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)和MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease，MASP)结合至碳水化合物而启动。MB1-1基因(在人类中，称为LMAN-1)编码位于内质网与高尔基体(Golgi)之间的中间区中的I型内在膜蛋白。MBL-2基因编码血清中所见的可溶性甘露糖结合蛋白。在人凝集素路径中，MASP-1和MASP-2涉及于C4和C2的蛋白水解，产生上文所述的C3转化酶。

补体活性受称作补体调节蛋白(complement control protein，CCP)或补体激活调控蛋白(regulators of complement activation，RCA)的各种哺乳动物蛋白调控(美国专利第6,897,290号)。这些蛋白质的配体特异性和补体抑制机制不同。它们可加速转化酶的正常衰变，和/或充当因子I的辅因子，以将C3b和/或C4b酶促裂解成较小的片段。CCP的特征是存在多个(通常4到56个)同源基元，称为短一致重复序列(short consensusrepeat，SCR)、补体调节蛋白(CCP)模组或SUSHI结构域。这些结构域是由约50到70个氨基酸、通常约60个氨基酸组成，以包括四个以二硫键键结的半胱氨酸(两个二硫键)、脯氨酸、色氨酸和许多疏水残基的保守基元为特征。CCP家族包括补体受体1型(complement receptor type 1，CR1；C3b：C4b受体)、补体受体2型(CR2)、膜辅蛋白(membrane cofactor protein，MCP；CD46)、衰变加速因子(decay-accelerating factor，DAF)、补体因子H(complement factor H，fH)和C4b结合蛋白(C4bp)。CD59是一种结构与CCP无关的膜结合补体调控蛋白。