[发明专利]增加生物活性化合物的体内生物活性

说明书

技术领域

本发明涉及具有增加的体内生物活性的化合物，特别涉及具有增加的诸如抗线虫活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陈代谢影响活性和/或抗癌活性之类的药物活性的化合物。本发明还涉及一种制备所述化合物的方法，以及该化合物在治疗需要治疗的哺乳动物，优选地在治疗需要治疗的人的过程中的应用。

背景技术

化合物的体内生物活性，特别是化合物或药物的药物活性是由其药物动力学参数来确定的。

通常来讲，使用药物动力学参数来描述人体或动物体对药物的反应。这些参数的示例是人体或动物体中的药物吸收、药物分布、新陈代谢转化或药物降解。

此外，使用药效参数来描述人体或动物体对药物的反应。换言之，药效参数涉及化合物或药物的活性机制，诸如受体的激动活性或拮抗活性、膜损伤、免疫应答的抑制或激活、DNA结合、有影响的化学反应、有影响的信号级联放大等。

将另外的化合物耦合(诸如共价耦合或连接(linking))到已知的药物会很大程度地影响药物的药物动力学参数，诸如人体或动物体中的药物吸收、药物分布和/或新陈代谢转化或药物降解。

例如，通过(共价)耦合的化合物使药物的吸收增加，从而只要较低的药物浓度就能够达到没有(共价)耦合到化合物的药物所需的浓度的治疗效果。

当这样的(共价)耦合的化合物有利地改善药物的分布时(诸如将药物定位到体内的特定位置，该药物仅局部地在该位置发挥其治疗活性)，获得了相似的效果。其他优点还可以是降低毒性。

此外，如果(共价)耦合的化合物根据药物的药物活性形式使药物的新陈代谢转化降低或增加，则可以降低待给服的药物的浓度或者尝试改变治疗方案。

(共价)耦合的化合物还可能影响药物的一种或多种药效参数。在这种情况下效果可能是额外的(即，(共价)耦合的化合物和药物的药物活性的总和)或协同的。

此外，(共价)耦合的化合物与药物结合可能提供之前没有认识到或者未知的有益药物活性。

无论(共价)耦合的化合物的作用机制(即，提高甚或是提供药物动力学和/或药效参数或特性)是什么，都可以通过例如降低要被给服的药物的量来获得改善且有益的治疗效果。

作为另一示例，通过例如改善的药物(局部)分布或者增加或降低的新陈代谢转化而提供的降低的毒性能够使药物的浓度增加，因此可以获得提高的有益药效。

发明内容

考虑到根据药物的药物动力学和/或药效特性或特点而将化合物(共价)耦合到已知的药物的上述可能益处和优点，本发明的目的在于提供将(已知)药物(共价)耦合到化合物这样的组合。

根据本发明，本发明的目的通过包含根据通式(I)的青蒿素衍生物的化合物来实现，青蒿素衍生物在位置1或2共价连接到具有生物活性的化合物，优选的是具有药物活性的化合物，从而增加所述化合物的生物活性，优选的是药物活性

本发明的发明人惊奇地发现将根据通式(I)的青蒿素衍生物共价耦合到具有生物活性的化合物，优选的是药物，对所述化合物的生物活性，优选的是药物活性有有益的影响。

在多数情况下并优选地，通过有利地影响生物活性化合物(优选的是药物)的一种或多种诸如人体或动物体中的药物吸收、药物分布和/或药物新陈代谢转化之类的药物动力学参数，提供了有益的生物活性，优选的是药物活性。

然而，上述内容并没有排除如下情形：根据本发明的共价耦合的青蒿素衍生物可能地、额外地通过提供一种或多种改善的，甚或新的药效特性来影响所述生物活性化合物的生物活性，优选的是药物活性。

作为起始化合物，根据通式(I)的青蒿素衍生物包括在位置1和/或位置2的至少一个耦合基团(coupling group)，以与诸如-OH基团的生物活性化合物反应。

除了在位置1或2提供至少一个耦合基团以外，根据本发明的青蒿素衍生物起始化合物还可以在位置1或2被支链或非支链的C₁-C₆烷基或芳基(诸如甲基、乙基或丙基基团，优选的是甲基基团)取代。

根据本发明通式(I)的青蒿素衍生物的一种可以从已知的抗疟疾药物青蒿素的生物合成的中间体(即，双氢青蒿素(DHA))衍生而来。

根据本发明的该方面，在双氢青蒿素(DHA)的位置1或2上的丙酸酯、异丙酯、丁酸酯和乙酸酯部分根据本发明也是尤为适用的。

在双氢青蒿素的情况下，初始青蒿素衍生物的位置1包括-OH基团，该-OH基团允许生物活性化合物例如通过酯化反应或醚化反应共价耦合到位置1。