[发明专利]含贝特类药物和他汀类药物的组合的多相的纳米结构化的组合物

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2007年9月7日提交的标题为“Multi-phasic，Nano-structuredCompositions Containing a Combination of a Fibrate and a Statin”的美国临时专利申请序列号60/970,684的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本文用于所有用途。本申请还涉及2007年1月22日提交的标题为“Multi-phasic Pharmaceutical Formulations of Poorly Water-soluble Drugs forReduced Fed/Fasted Variability and Improved Oral Bioavailability”的美国临时专利申请序列号60/881,470和2006年11月8日提交的标题为“Method ofPreparing Solid Dosage Forms of Multi-phasic Pharmaceutical Compositions”的美国临时专利申请序列号60/857,511，将其全部内容通过引用的方式并入本文用于所有用途。

技术领域

本发明大体涉及含贝特类药物(fibrate)和他汀类药物(statin)的多相组合物和制备所述组合物的方法。更具体地，这些多相组合物可用于降低进食-禁食吸收差异性(fed-fasted absorption variability)和改善活性药物成分的口服生物利用度。

背景技术

高脂血症(也称为高脂蛋白血症或血脂异常)是指在血液中存在水平提高或水平异常的脂质和/或脂蛋白。混合性高脂血症是高胆固醇血症和高甘油三酯血症的常见形式，其特征在于增加的低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯浓度，经常伴有降低的高密度脂蛋白(HDL)。升高的甘油三酯水平(＞5mmol/l)通常由极低密度脂蛋白(VLDL)(一类易于导致动脉粥样硬化的脂蛋白)的增加所示。

脂质和脂蛋白异常在一般人群中是非常普遍的并成为严重的公共卫生问题。由于胆固醇(临床上最相关的脂质物质之一)对动脉粥样硬化的影响，高脂血症被认为是心血管疾病的高风险因素。高脂血症当妨碍供应心脏的冠状动脉循环或供应大脑的脑循环时总是变得症状严重，且通常被认为就中风、心脏病发作、各种心脏疾病(包括充血性心脏衰竭)和大多数心血管疾病而言是最重要的根本原因。根据2004年的美国数据，对于约65％的男性和47％的女性，动脉粥样硬化性心血管疾病的首要症状是心脏病发作或心脏性猝死(在症状发病的一小时内死亡)。

已开发出各种药物(具体为降血脂药如贝特类药物和他汀类药物)并用于治疗高脂血症。贝特类药物是一类两亲性羧酸化合物，其是过氧化物酶体增生物活化受体-α(peroxisome proliferator-activated receptor-alpha，PPARα)激动剂且在结构上含有芳族基团作为亲脂性部分和含有羧酸或其酯作为亲水性部分。贝特类药物用于代谢障碍，主要是高胆固醇血症。代表性的贝特类药物包括但不限于苯扎贝特(即)、环丙贝特(即)、氯贝丁酯(即Atromid-S)、吉非贝齐(即)和非诺贝特(即)。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，其在结构上含有多个芳环或其它不饱和环，一个或多个羟基，和羧酸、酯或内酯。他汀类药物广泛用作在患有心血管疾病或面临心血管疾病危险的人们中降低胆固醇水平的药物。代表性的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀(即)、西立伐他汀(即或)、氟伐他汀(即或Lescol)、洛伐他汀(即或)、美伐他汀、匹伐他汀(即或)、普伐他汀(即或)、罗苏伐他汀(即)和辛伐他汀(即)。不同他汀类药物的降LDL效力是不同的。西立伐他汀是最有效的，接着是(以效力降低的次序)罗苏伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。然而，西立伐他汀由于严重副作用率高而在2001年退出市场。匹伐他汀的相对效力还没有充分确定。