[发明专利]鼻内组合物

说明书

本申请涉及用于鼻内给予阿朴吗啡(apomorphine)的液体药用组合物。

阿朴吗啡(6αβ-阿朴啡-10，11-二醇)(图1)为主要用于控制帕金森症(Parkinson′s disease)的有效多巴胺D1-及D2-受体拮抗剂。还有报道将阿朴吗啡用于控制勃起功能障碍。阿朴吗啡的口服生物利用率低，并且对于治疗帕金森症而言，该药物通过皮下注射给药且可能不得不每日以通常1至10mg的半水合物形式的盐酸盐的剂量给予数次。每日多次注射对于患者而言不方便并且这可能导致顺应性问题，而可替代的给药途径可能具有优势。

图1：盐酸阿朴吗啡半水合物的化学结构

已有其他用于鼻内给予阿朴吗啡的制剂的报道。例如，WO 99/27905描述了含有经设计以改进阿朴吗啡吸收特性的聚合物的粉末和溶液制剂。用于治疗勃起功能障碍的溶液组合物被描述在US 6,740,660中。用于治疗帕金森症的粉末组合物被描述在US 5,756,483中。Ugwoke等人(Eur JPharm Sci.，9，213-9，1999)描述含有卡波普971P(Carbopol 971P)和聚卡波非的粘膜粘附性(mucoadhesive)阿朴吗啡粉末制剂。

本说明书中列出或论述了明显在先公开的文献，这不应必须被视为承认所述文献为该领域现状的一部分或为公知常识。

最常使用的是通常以半水合物形式存在的盐酸盐形式的阿朴吗啡。如本文中所使用的术语“阿朴吗啡”，是指非盐或盐形式且全部呈水合状态的药物。本文件中提及的阿朴吗啡的量是指盐酸阿朴吗啡半水合物的量。可用于本发明的阿朴吗啡的其它盐的形式包括但不限于，甲磺酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐和葡糖酸盐。

盐酸阿朴吗啡在室温下的饱和水溶解度为约20mg/ml。实际上，其并不适合于制备药物制剂，在该药物制剂中，药物以饱和药物溶解度的量或接近饱和药物溶解度的量存在。这是因为除非非常谨慎地控制储存及使用条件，否则存在药物将从溶液中沉淀的风险。任何沉淀或药物制剂的组成中的其它变化将导致向患者给予的特定给药剂量体积时，药物的量不可靠和/或可变。这限制了用于递送阿朴吗啡、尤其是用于治疗/控制帕金森症的鼻内途径的应用。

对于鼻内递送液体制剂，向各鼻孔给药的最大液体体积理想地应当不超过0.2ml，并且优选为0.1ml或更小。因此，使用两个鼻孔和含有20mg/ml阿朴吗啡的溶液，可达到最大的鼻内剂量将为8mg。

与提供阿朴吗啡的水溶液相关的其它问题包括稳定性问题，尤其是因为阿朴吗啡极易被氧化。

本发明设法解决一个或多个这些问题，并且提供用于鼻内递送的包含阿朴吗啡的水溶液。这些溶液可以用于预防、治疗或控制可以使用阿朴吗啡的任何疾病或病症，例如它们可以用于治疗和/或控制帕金森症或勃起功能障碍。

本发明提供了用于鼻内给予阿朴吗啡的液体水性制剂，所述制剂包含：

(a)至少约15mg/ml的阿朴吗啡；和

(b)增溶剂，该增溶剂选自：

(i)至少一种聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))；

(ii)至少一种环糊精；和

(iii)至少一种环糊精和壳聚糖。

本发明的制剂中阿朴吗啡的浓度为至少约15mg/ml，例如约15至约100mg/ml，更优选至少约20mg/ml，例如约20至约80mg/ml，更优选至少约25mg/ml，例如约25至约60mg/ml或约30至约50mg/ml。

在第一方面，本发明提供了包含浓度为至少15mg/ml的阿朴吗啡和至少一种聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)的水性液体制剂。

泊洛沙姆为环氧乙烷与1，2-环氧丙烷的嵌段共聚物，并且具有通式HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中，a通常为2至130，且b通常为15至67。优选地，a为90或更小和/或b为40或更小。

几种不同类型的泊洛沙姆可以从诸如BASF的供货商购得，并且环氧乙烷“a”单元与1，2-环氧丙烷“b”单元的比例和分子量可变。目前在药学上使用的泊洛沙姆有5种类型，并且其详细资料概括于下表中(欧洲药典5.0，2005，第2264页)。