[发明专利]作为GSK-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮

说明书

优先权主张

本申请主张Li等人于2007年9月11日提交的美国临时申请序列号60/993,346的优先权。上述申请的公开全部通过引用并入本文。

技术领域

提供了用于治疗GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，本发明所提供的化合物是氰基氨基喹诺酮，其是GSK-3抑制剂。在一个实施方案中，本发明所提供的化合物是四唑并氨基喹诺酮，其是GSK-3抑制剂。

背景技术

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其具有各自由不同的基因编码的α和β异构形式(Coghlan等人，Chemistry & Biology，1，793-803(2000)；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000))。已经表明GSK-3与各种疾病相关，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS病症如躁狂抑郁症和神经退行性疾病、和心肌肥大(参见，例如WO99/65897；WO 00/38675；和Haq等人，J.Cell Biol.(2000)151，117)。这些疾病可源于或者可导致GSK-3参与作用的特定细胞信号转导途径的异常运行。

已发现GSK-3磷酸化一系列调节蛋白并调整这些调节蛋白的活性。这些蛋白包括糖原合成酶(其为糖源合成所需的速率限制酶)、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连珠蛋白、翻译起始因子e1F-2B以及ATP柠檬酸裂解酶、轴蛋白(axin)、热休克因子1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。这些多样化的目标使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面相关联。

GSK-3的小分子抑制剂已有报道(WO 99/65897(Chiron)和WO 00/38675(SmithKline Beecham))，然而，仍然需要寻找更有效的治疗GSK-3介导的疾病的治疗剂。

发明概述

本发明提供了是GSK-3抑制剂的化合物，包含该化合物的药物组合物及其使用方法。在一个实施方案中，该化合物为氰基氨基喹诺酮及其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，该化合物为四唑并氨基喹诺酮及其药学上可接受的衍生物。在某些实施方案中，可用于本发明所述的组合物和方法的化合物为式I的氰基氨基喹诺酮：

或其药学上可接受的衍生物，其中所述变量选择成使得所得到的化合物表现出GSK-3抑制剂活性。

在某些实施方案中，可用于本发明所述的组合物和方法的化合物为式II的四唑并氨基喹诺酮：

或其药学上可接受的衍生物，其中所述变量选择成使得所得到的化合物表现出GSK-3抑制剂活性。

本发明提供了包含式I或II的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。还提供了通过施用本发明所提供的化合物和组合物来治疗、预防或改善GSK-3介导的疾病的一种或多种症状的方法。

在某些实施方案中，本发明提供了通过施用本发明所提供的化合物和组合物来抑制GSK-3的作用的方法。在其他实施方案中，本发明提供了治疗、预防或改善一种或多种GSK-3-介导的疾病的方法。在其他实施方案中，本发明提供了通过施用本发明所提供的化合物和组合物来治疗、预防或改善疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括但不限于与糖尿病相关的病症，慢性神经退化性病症，包括痴呆如阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、进行性核上性麻痹症、亚急性硬化性全脑炎帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、拳击手脑炎、关岛帕金森症-失智复合症、皮克氏病、皮层基底节变性、额颞痴呆、亨丁顿氏舞蹈症、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、神经外伤性疾病如急性中风、癫痫，情感障碍如抑郁、精神分裂症和双相情感性精神障碍，类风湿性关节炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，败血病，胰癌，卵巢癌或骨质疏松症。

实施方案的详细描述

A.定义

除非另行指明，本发明所用的技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。所有的专利、申请、公开的申请以及其它公开均在此全文通过引用并入本文。在本发明的一个术语存在多种定义的情况下，除非另行指明，应采用本节所用定义。

本发明所用的“对象”为动物，典型地为哺乳动物，包括人，例如患者。