[发明专利]2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸衍生物及其盐的生产方法

说明书

[技术领域]

本发明涉及2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物及其盐的生产方法。

[背景技术]

已知2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物，特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸及其盐对于治疗诸如局部缺血、组织缺氧、低血糖、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化症的中枢神经系统(CNS)疾病是非常有效的(第6,964,982号美国专利)。

作为2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸的合成方法，通过在三乙胺和二甲基甲酰胺的混合物中使氨基水杨酸与2-(4-硝基苯基)乙基溴化物或3-(4-硝基苯基)丙基溴化物反应来进行采用取代反应机理的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸的制备方法(第2003-0058934号韩国专利特许公开)。

然而，如果使用所述方法，由于氨基水杨酸的胺部分充当碱，因此所期望的取代反应不太可能发生，并且起始材料2-(4-硝基苯基)乙基溴化物或3-(4-硝基苯基)丙基溴化物的特定部分可能以溴化氢的形式被除去，其导致形成杂质4-硝基苯乙烯或1-烯丙基-4-硝基苯。此外，这些杂质很难通过通常的重结晶方法除去。

除了上述方法，还公开了其它方法，但是迄今为止所有公开的方法均存在不适于大规模生产的问题。

[公开]

[技术问题]

因此，本发明的目的是提供用于大规模生产2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸衍生物或其盐的方法。

[技术方案]

为了实现这一目的，本发明提供制备由化学通式4表示的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸衍生物或其盐的方法，其包括通过使由化学通式1表示的苯基烷基甲磺酸酯与由化学通式2表示的5-氨基水杨酸烷基酯反应来制备由化学通式3表示的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸烷基酯的步骤。

<化学通式1>

<化学通式2>

<化学通式3>

<化学通式4>

在化学通式1至4中，n为1至4的整数；R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、C_1-4卤代烷基、硝基、羟基、C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷氧基或胺；A为氢或C_1-3烷基；以及B为氢或乙酰基。

优选地，本发明的方法中由化学通式1表示的苯基烷基甲磺酸酯与由化学通式2表示的5-氨基水杨酸烷基酯的反应温度为60～90℃。更优选地，化学通式1化合物与化学通式2化合物的反应温度为70～80℃。

比本发明范围更高的温度不仅使主反应加快，而且更显著地使副反应加快，由此引入更多的杂质并降低收率。比本发明范围更低的温度降低反应速率，这需要太长的生产时间。

优选地，本发明还提供方法，其中该方法包括将由化学通式3表示的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸烷基酯在含有硫酸水溶液的溶剂中水解以形成2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸硫酸盐。

本发明还提供方法，其中该方法包括将2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸硫酸盐的pH值控制至3～3.5以形成2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸非溶剂化物，特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸非溶剂化物。所获得的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸硫酸盐特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸硫酸盐既具有氨基又具有羧基，并且它能够在pH值范围外与强酸反应形成铵以及与碱反应形成羧酸盐，这对最终产物的纯度造成不良影响。

能够通过采用2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸作为起始材料并将由化学通式3表示的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸烷基酯不经进一步反应而纯化来制备由化学通式4表示的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物。