[发明专利]用于治疗性应用的C-19甾族化合物

说明书

本发明涉及C-19甾族化合物、特别是具有雄甾烯-17-(OR₄)-3-酮结构的C-19甾族化合物在特别是治疗应用中的新应用，其中R₄是氢或未取代或取代的烷基、芳基、酰基，或任何在生物代谢或化学去保护后产生羟基的基团。具体来说，本发明涉及选择表现出对某些治疗性应用有用的特殊性质的C-19甾族化合物。本发明的治疗性应用具体来说包括基于影响或控制胶原蛋白的概念和相关的治疗性方面，以及利用提到的C-19甾族化合物的某些公开的效应的概念，这些效应是基于阻断雄激素受体(AR)对天然雄激素二氢睾酮(DHT)的结合，同时主要是避开了直接的芳香化酶抑制效应，正如将在下面进一步描述的。

现有的为控制或影响含有胶原蛋白的组织以便减轻各种不同身体病症而进行的尝试，包括对酶芳香化酶和5α-还原酶施加直接的抑制。5α-还原酶的药物抑制是用于治疗或预防良性前列腺肥大(BPH)的常用手段，并可用于预防前列腺癌。

对5α-还原酶及其在体内DHT产生的环境下的组织特异性表达本性进行的研究，已经开发出影响睾酮和二氢睾酮水平的抗雄激素药物和非甾族选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。只有表达该酶的细胞可以为自身提供足够量的DHT。例如，物质例如甾族的非那司提或非甾族的比卡鲁胺或氟他胺，已被广泛使用。比卡鲁胺可以抑制用于前列腺癌的雄激素剥夺疗法的骨质疏松副作用，但是没有固有的合成代谢效应。到目前为止，没有物质已知能够尽可能大或甚至完全消除DHT的雄激素效应，并在同时具有合成代谢效应。最接近于该目标的近似情况包括能够在阉割大鼠中增加肛提肌重量并仅仅略微增加萎缩的前列腺重量的物质。

合成代谢甾类雄激素的使用是困难的，因为它伴随有肝脏毒性，潜在的前列腺刺激，获得男性第二性征的作用，以及由它们与相关甾体受体的交叉反应性引起的其他副作用。如果用于治疗虚弱或骨质疏松症的合成代谢SARM是甾体性质的，它将既不能被芳香化，也不能在甾醇骨架的C5位上被还原。到目前为止，还没有开发出能够阻断由DHT引起的雄激素效应(毛发生长或丧失，皮脂产生增加，前列腺生长，癌细胞生长)并同时执行类似睾酮的合成代谢效应的SAMR。

因此，本发明的目标是向有价值的应用领域提供改进的可能性，以便更好地控制和影响含有胶原蛋白的身体区域的胶原蛋白状态情况，以及与受损的激素平衡或激素功能相关的其他病理或疾病状态。

为了解决该目标，本发明提供了在权利要求书中提出的用于特定应用的C-19甾族化合物。在这些应用的框架中，利用了已被发现与特异选择的C-19甾族化合物相关的特定性质。

不受某些理论的限制，本发明的概念是基于下述考虑。

为雄激素受体编码的基因位于x染色体上。因为男性只具有1条x染色体，因此该染色体的缺陷具有严重后果。受影响的XY-胎儿在表型上发育成女孩而不是原本的男孩。

哺乳动物的主要雄激素是睾酮及其更强力的代谢物二氢睾酮(DHT)。相关的雄激素受体(AR)是至少910个氨基酸的大蛋白。每个分子由与雄激素结合的部分，与核染色质甾体敏感性区域以及控制转录的区域中的DNA结合的锌指部分。

睾酮从血液循环扩散到任何细胞的细胞质中。依赖于细胞质中存在的酶以及它们的活性，一些睾酮被芳香化酶代谢成雌二醇，一些还原成DHT(5α-还原酶)，还有一些仍然作为睾酮(T)被保留。T和DHT二者都可以结合并活化雄激素受体，尽管DHT的作用更强、更长效。当DHT(或T)结合到受体上时，一部分蛋白被切掉。AR-DHT的组合通过与第二个AR-DHT合并成为二聚体，二者都被磷酸化，整个复合物移动到细胞核中，与雄激素敏感性靶基因的启动子区域上的雄激素响应元件结合。转录效应通过辅激活物或辅阻遏物放大或抑制。

雄激素通过与高度特异性雄激素受体(AR)结合发挥其效应。受体蛋白具有定义明确的结构域组织，结合有不同激动剂和拮抗剂配体的C-末端配体结合结构域(LBD)以及锌指DNA结合结构域(DBD)的高分辨率结构是可用的。

几种甾族受体的配体结合结构域的结构研究，显示出C-末端螺旋12(H12)的动态性质是这些受体活化状态的主要决定因素。H12在不存在配体的情况下显示出高度移动性和不同的构象。在结合配体后，H12被稳定在准确的位置上，密封了配体结合口袋，并终结了活化功能结构域(AF-2)的组装。抗雄激素药物可以通过妨碍可移动的羧基末端螺旋12在配体结合口袋上的重新定位而起作用，这阻断了位于AR配体结合结构域中的配体依赖性反式激活功能(AF-2)。