[发明专利]胰岛淀粉样多肽及其类似物的稳定制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类(amylin peptide)和阴离子表面活性剂。本发明还描述了用于治疗高血糖症的方法。

发明背景

糖尿病是一种利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢疾病。

在糖尿病的治疗中，有许多种胰岛素制剂。通常通过皮下注射给予这些胰岛素制剂。

在糖尿病治疗中的另一种有价值的肽是胰岛淀粉样多肽(amylin)。胰岛淀粉样多肽与糖尿病有关的作用有：食物摄取减少引起体重减轻、胃排空减慢、餐后葡萄糖分布曲线平缓和过量糖尿病性胰高血糖素释放减少(A.Young，Amylin：Physiology and Pharmacology，Academic Press(2005))。总的来说，通过已鉴定出的CNS受体而不是直接对靶器官来介导胰岛淀粉样多肽的作用。

人胰岛淀粉样多肽是一种37个氨基酸长的肽，所具有的理化性质为其用作药物造成了麻烦。具体来讲，它具有离体(ex-vivo)形成原纤维的倾向，并且由于沉淀而变得不起作用。目前有一种称为Symlin的上市药品含有人胰岛淀粉样多肽的类似物(普兰林肽)，其中在位置25、28和29上的3个氨基酸分别被脯氨酸取代。这实质上改善了形成原纤维的倾向。然而，甚至是普兰林肽也难以在中性pH溶液中保存，因此在一种酸性溶液中提供，即Symlin。当在酸性pH下给予药物时，存在将会引起患者局部刺激的风险。

提供在生理pH下呈稳定溶液的包含胰岛淀粉样多肽类的药物组合物将会是有益的。

发明概述

本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和阴离子表面活性剂。

本发明还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂是1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-外消旋-(1-甘油)(DMPG)。

本发明的一个目的是获得在生理pH下是稳定的药物组合物。在本发明的一个方面，所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH为约pH 4.0～约pH 9.0。

本发明还涉及通过给予本发明的药物组合物来治疗高血糖症的方法，以及用作药物的所限定的药物组合物。

附图说明

图1：如采用ThT原纤维形成实验所评价的一样，类似于市售Symli制剂的普兰林肽制剂的物理稳定性。图中显示ThT荧光是时间的函数。

图2：采用ThT原纤维形成实验评价的不同普兰林肽制剂的物理稳定性。图中显示ThT荧光是时间的函数。

图3显示不同的普兰林肽制剂中普兰林肽的起始浓度和在完成ThT实验后余留在溶液中的浓度。

定义

本文所使用的术语“胰岛淀粉样多肽类(amylin peptide)”是指胰岛淀粉样多肽本身、胰岛淀粉样多肽类似物、胰岛淀粉样多肽衍生物或胰岛淀粉样多肽激动剂。

本文所使用的“胰岛淀粉样多肽(amylin)”是指一种来自胰脏β细胞的37个氨基酸的人肽激素，称为amylin(胰岛淀粉样多肽)，与胰岛素共分泌。人胰岛淀粉样多肽具有下列氨基酸序列：Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO：1)。因此，结构式为Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH₂(SEQ ID NO：1)，具有位于2个Cys残基之间的二硫桥及通过肽键与C端氨基酸连接的酰胺基团。该术语还包括存在于其它哺乳动物物种中，且呈可分离形式的胰岛淀粉样多肽的变体。至于天然存在的胰岛淀粉样多肽化合物，该术语包括呈分离形式、纯化形式或自然界不存在的其它形式的这类化合物。