[发明专利]凝血因子VIIA调节剂的制造、组合物和用途

说明书

交叉参照

本申请案主张2007年10月16日申请的美国临时申请案第60/980,386号的权利，此申请案以引用的方式并入本文中。

技术领域

本文描述通过抑制凝血因子VIIa和/或TF：因子VIIa复合物来治疗增生性病症(包括癌症)和血栓栓塞性病症的组合物和方法。

背景技术

因子VII(FVII)的主要作用是与组织因子(TF)结合来引发凝血过程。一旦与TF结合，FVII就活化成FVIIa。

在癌症中，胰腺、胃、乳房、肺、前列腺、卵巢和结肠肿瘤中都发现大量的TF-FVIIa复合物，并且此复合物引发了许多促进血管生成、肿瘤生长和侵袭的生理过程。如动物模型中所展示，因子VIIa的抑制剂阻断肿瘤的生长和转移。

发明内容

本文描述式I化合物溶于水(任选其它医药学上可接受的有机溶剂)中的组合物，其中所述组合物的pH值在约8.0与9.5之间。pH值任选通过加入碱和/或缓冲剂而获得。组合物中的其它任选组分是抗结晶剂。在周围温度(或室温)的15℃内，包括在室温的10℃内且包括在室温的5℃内，这些组合物呈非粘性水溶液的形式。因此，在室温下或在室温左右，这些组合物可易于皮下，例如通过窄孔针投与人类患者。因而，组合物的粘度和pH值使得所述组合物适于皮下投与人类患者而不会引起刺激或其它不良副作用。在一些实施例中，组合物的粘度随着温度从室温降低而增加。此外，冷冻(广泛描述为包括冷却组合物的任何方式)后，这些组合物会形成稠化组合物，包括凝胶组合物(即，粘度为至少1000cps；在一些实施例中，至少2500cps；在一些实施例中，至少5000cps；和在一些实施例中，至少10,000cps)。此类稠化形式的组合物相比非稠化形式不易降解，并且式I化合物保持溶解状态(即，不从溶液沉淀或结晶出来)。此外，在将组合物从冷冻移开后，组合物再次形成式I化合物保持溶解状态的非稠化溶液(即，适于通过窄孔针皮下投与)。在一些实施例中，使用摇荡或其它形式的搅动来加速此相变。此外，通过调节组合物的温度，这些组合物根据需要任选可逆地形成稠化调配物和非稠化溶液。因而，式I化合物的这些组合物在室温下或在室温左右保留其作为皮下投与的调配物的用途，同时在冷冻后能够长期储存和稳定(呈无沉淀的粘稠溶液/凝胶形式)。

在一些实施例中，本文揭示一种包含溶于水中的式I化合物或其盐的组合物，

(式I)

其pH值在约8.0与约9.5之间。在一些实施例中，溶液粘度小于100cps，为凝胶或粘度超过100cps的溶液。在一些实施例中，组合物另外包含碱、其盐或其组合。在一些实施例中，碱是氢氧化钠。在一些实施例中，组合物另外包含缓冲剂。在一些实施例中，缓冲剂是碱性磷酸盐、或有机酸、无机酸或氨基酸的盐。在一些实施例中，缓冲剂是柠檬酸盐、碳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、三乙醇胺、缓血酸胺和谷氨酸盐。在一些实施例中，缓冲剂是缓血酸胺。在一些实施例中，pH值在约8.0与约9.5之间。在一些实施例中，pH值在约8.2与9.3之间。在一些实施例中，pH值在约8.4与9.1之间。在一些实施例中，pH值在约8.5与9.0之间。在一些实施例中，pH值在约8.6与8.9之间。在一些实施例中，式I化合物的浓度超过约30mg/mL。在一些实施例中，式I化合物的浓度超过约60mg/mL。在一些实施例中，式I化合物的浓度超过约90mg/mL。在一些实施例中，式I化合物的浓度为约120mg/mL。在一些实施例中，组合物呈溶液形式。在一些实施例中，溶液为水溶液。在一些实施例中，溶液粘度小于100cps，在一些实施例中，组合物在约2℃到约8℃下形成凝胶或粘度超过100cps的溶液。在一些实施例中，当升温到超出约3℃到8℃的温度时，组合物恢复成非稠化溶液。在一些实施例中，稠化溶液相较于非稠化溶液较耐降解。

在一些实施例中，本文揭示一种包含碱或其盐和溶于水中的式I化合物或其盐的组合物，

(式I)