[发明专利]含细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制化合物的制剂及使用其治疗肿瘤的方法

说明书

本申请依据35USC 119(e)要求2007年9月17日提交的临时专利申请U.S.S.N.：60/994,185、2007年10月17日提交的U.S.S.N.：60/999,469和2008年5月16日提交的U.S.S.N.：61/053,784的优先权，这些公开通过全文引用结合于本文中。

发明领域

本申请公开含有具有细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制性质的3-氨基-4-取代的吡唑衍生物的新制剂，以及采用新制剂治疗肿瘤的方法。

发明背景

本申请的本章节或任何章节的任何公开的认同并非承认这样的公开是本发明的在先技术。

哺乳动物细胞周期是非冗余过程，它整合细胞外信号传导、DNA合成和有丝分裂。细胞周期控制的失调是所有人类癌症的标志，并常常与细胞周期蛋白-依赖性激酶(为方便起见本文也称为CDKs)的异常激活/调节有关。与正常组织相比，认为肿瘤细胞中的细胞周期调节的缺乏增加了肿瘤细胞中的细胞凋亡的倾向。因此，当只在正常增殖隔室内介导可逆性细胞周期停滞时，特异性CDK抑制剂可优先杀死肿瘤细胞。可对正常组织无诱变效应而实现肿瘤细胞凋亡。因此，鉴别抑制CDK2和CDK1的基本的、限速活性的化合物表现为治疗和控制肿瘤学适应症的有吸引力的治疗策略。

具有细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制性质的化合物(CDK抑制剂)和含有3-氨基-4-取代的吡唑衍生物结构的化合物被描述于Guzi等的2006年10月10日授权的美国专利号7,119,200(本文简称为“’200专利”，并通过全文引用结合于本文)。这些CDK-抑制化合物，例如，式I化合物的有效合成描述于已公开的美国申请号2006/0281756(’756公布号，通过全文引用结合于本文)，

式I

其中，R¹、R²、R³和R⁴如’756公布号中所定义，其通过全文引用结合于本文。

式I化合物用于治疗增殖疾病，例如，癌性肿瘤。

如通过全文引用结合于本文的’200专利中所述，式I的2-(喹啉-5-基)-4，5双取代的-吡咯衍生物已显示具有CDK抑制活性，采用体外CDK2抑制试验和曲线拟合计算出理想的IC₅₀值。例如，式Ia化合物，其中，参照式I，R¹是吡啶-3-基-甲胺，R²是氢，R³是1-甲基-哌嗪和R⁴是氢，对CDK受体位点，已显示具有5.6微摩尔的IC₅₀计算值(参见’200专利的表87的706列，实施例1)。

式Ia

具有式I结构的其它化合物，例如，化合物式II，其中，参照式I，R¹是3-甲基-吡啶N-氧化物，R²是乙基，R³是2-哌啶-2-基-乙醇和R⁴是氢(参见’200专利中的实施例1000，667列中的开始处)，也具有有用的CDK抑制活性。在抑制肿瘤，包括但不限于增殖、血管生成和/或转移方面，化合物式II是有用的。

式II，

作为实例，化合物式II可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)以下癌症：癌包括膀胱癌、乳癌例如乳房癌、结肠癌例如结肠直肠癌、肾癌、胆管癌、肝癌、肺癌例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、外阴癌、腹膜癌、腹膜假粘液瘤和皮肤癌，例如，黑素瘤和鳞状细胞癌；淋巴谱系的血紫质肿胀，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤[例如，套细胞淋巴瘤(MCL)]、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓谱系的血紫质肿胀，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病：间叶细胞来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤。

发明目的和概述

所需要的是药物制剂，借助该制剂，具有有用的CDK抑制活性的式I化合物借以给予需要治疗处理的患者，其中给予这样的化合物将有利于控制或治疗疾病状态，例如，控制或治疗肿瘤。本发明提供这些和其它目的和/或益处。

本发明的一个优选方面是提供含有式II化合物的浓缩药物制剂，

式II，