[发明专利]糖原磷酸化酶抑制剂化合物和其药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及糖原磷酸化酶抑制剂化合物，该化合物的药物组合物，该化合物或包含其的药物组合物在治疗糖尿病、与糖尿病相关的病症、和/或组织缺血(包括心肌缺血)中的用途，和制备该化合物的方法。

发明背景

糖尿病的治疗仍然是世界许多地方关注的健康问题。与自我注射胰岛素相比，具有最小不良副作用的口服摄取的药物是所需要的。因此对药物具有持续的需要，要求该药物效果更好、副作用更小、作用时间更长或通过不同的机理起作用。

许多药物适合治疗糖尿病。这些包括注射胰岛素和口服摄取的药物例如磺酰脲、格列甲嗪、甲苯磺丁脲(Tobutamide)、醋酸己脲、tolazimide、双缩胍和二甲双胍(格华止)。在口服摄取药物没有效果的糖尿病患者中，需要自我注射胰岛素。患有I型糖尿病的患者(还称为胰岛素依赖型糖尿病)通常用自我注射胰岛素的方式治疗。患有II型糖尿病的患者(还称为非胰岛素依赖型糖尿病)通常用饮食、锻炼和口服药剂的组合方式进行治疗。当口服药剂失败时，可以使用胰岛素。当口服糖尿病药物时，通常需要多个日剂量。

胰岛素的合适剂量的测定需要频繁测试患者尿和/或血液中的糖水平。给予过度剂量胰岛素通常导致血糖过低症，其具有范围从血液葡萄糖轻微异常至昏迷或甚至死亡的症状。同样，口服摄取药物并不是没有不良的副作用。例如，这种药物可能在一些患者中无效，并且在其它个体中引起胃肠紊乱或削弱正常肝功能。因此，始终需要改进的药物，要求其具有更小的副作用，和/或，在其它药物无效的情况下，改进的药物可以取得成功。

在II型或非胰岛素依赖型糖尿病中，肝脏的葡萄糖产物(production)是重要的目标。在禁食状态下，肝是血浆葡萄糖水平的主要调节剂。当与非糖尿病个体相比时，在II型患者中，肝脏的葡萄糖产物的比例典型地显著升高。对于II型糖尿病，在进餐或餐后状态下，肝脏在全部血浆葡萄糖提供方面的作用成比例地减小，并且肝脏的葡萄糖产物异常地高。

肝脏通过糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖原异生(用2-和3-碳前体物合成葡萄糖)来产生葡萄糖。因此，糖原分解是中断肝脏葡萄糖产物的重要靶向。在II型糖尿病患者中，一些证据表明，糖原分解有助于不合适的肝葡萄糖输出。患有肝脏糖原储存疾病例如赫斯氏症或糖原磷酸化酶缺乏的个体常常表现出阵发性血糖过低症。进一步的，在达到正常吸收后状态的人中，估计高达大约75％的肝脏葡萄糖产物是由糖原分解引起的。

通过糖原磷酸化酶的组织特异性异构型，糖原分解在肝脏、肌肉和脑中进行。这种酶将糖原大分子断裂，释放葡糖-1-磷酸，并且缩短糖原大分子。

糖原磷酸化酶抑制剂包括葡萄糖和它的类似物，咖啡因及其它嘌呤类似物，带有各种取代基的环胺，酰基脲和吲哚类化合物。通常，已经假定这些化合物和糖原磷酸化酶抑制剂可以通过减少肝脏葡萄糖产物和降低血糖而具有治疗II型糖尿病的应用远景。此外，认为糖原磷酸化酶抑制剂对血液中的葡萄糖浓度敏感是合乎需要的。

相应地，所需要的是新化合物和包含其的药物组合物，其用于治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的病症。

本发明概述

本发明提供了式I的化合物，

其盐、溶剂化物或生理学的功能化衍生物。

还提供了包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的药物组合物。

进一步的，提供了包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和一或多种赋形剂的药物组合物。

本发明更进一步提供了一种治疗方法，该治疗方法包括：给予哺乳动物(尤其是人)包含式I化合物、其可药用盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物和至少一种赋形剂的药物组合物，其中所述治疗用于选自下列的疾病或病症：糖尿病、与糖尿病相关的病症和组织缺血，包括心肌缺血。

另外，提供了式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物作为活性治疗物质的用途(在治疗中)。还提供了式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物在治疗哺乳动物(尤其是人)的糖尿病、与糖尿病相关病症和/或组织缺血(包括心肌缺血)中的用途。

还提供了式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能化衍生物的制备方法。

本发明的详细说明