[发明专利]包含缓激肽拮抗剂和透明质酸的药物组合物及其应用有效
申请号: | 200880116920.2 | 申请日: | 2008-11-10 |
公开(公告)号: | CN101868225A | 公开(公告)日: | 2010-10-20 |
发明(设计)人: | C·A·马吉;S·朱利亚尼;L·夸尔塔拉 | 申请(专利权)人: | 意大利卢索药品研究有限公司 |
主分类号: | A61K9/08 | 分类号: | A61K9/08;A61K9/00 |
代理公司: | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人: | 黄革生;林柏楠 |
地址: | 意大利*** | 国省代码: | 意大利;IT |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 包含 缓激肽 拮抗剂 透明 药物 组合 及其 应用 | ||
发明领域
本发明涉及药物组合物,其包含作为活性成分的透明质酸聚合物与缓激肽B2受体拮抗剂的混合物。已证明所述组合物对关节内注射治疗退变性关节疾病如骨关节炎尤其有效。
背景技术
骨关节炎(OA),也被称为退变性关节疾病,是一种关节的疼痛的、进行性的、变性的病症。OA的主要病理生理学特征是关节软骨破坏和缺损、肥大、滑膜炎症及随后的关节肿胀。这些作用产生了诸如疼痛、僵硬和功能缺失的症状。随着平均寿命预期的增长,OA在老龄化人群中的高发病率表明在不久的将来该病症患者的数量可能会有相当大的增加。OA患者认为减少疼痛对他们的生活质量非常重要。
目前尚没有药物能停止该障碍的进程。现有的治疗方法主要意在减少疼痛症状并恢复关节功能。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAID)被广泛处方用于治疗骨关节炎中的疼痛。然而,长期使用所述药物会伴有主要的副作用,尤其是在胃肠道水平(溃疡)和血小板聚集方面。关节内注射皮质甾类减少所伴随的炎症和疼痛,但由于其效果短暂所以很少被使用。所以人们对减少与骨关节炎相关的疼痛和炎症的新治疗剂有明确的需求。
缓激肽(BK)是激肽类的成员,是来自于具有肽酶活性的酶(激肽释放酶类)攻击后的高分子量的前体(激肽原类)的小肽类家族(8-11个氨基酸)。激肽形成在多种情况中被活化,包括炎症、局部缺血和免疫过程或细菌和病毒感染。
现在已经在药理学上表征了两种激肽受体:B1受体,在正常条件下最低限度地表达,但这种表达是通过上文所列的刺激而诱发的,及B2受体,其通过多种细胞类型组成性表达。缓激肽,通过刺激B2受体,是最重要的炎症和疼痛介质之一,且与促炎和痛觉过敏介质的释放相关。
已证明缓激肽(BK)在多种水平上参与了OA的病理生理学。
很久以前就已知激肽类被释放到了OA患者的滑液中。此外,在这些患者中,在衬于滑液腔的细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞中发现了B2受体。
对多种临床前模型的多种研究表明当通过关节内途径施用时,与其他炎症介质如p物质、组胺和降钙素基因相关肽相比,BK在大鼠滑膜中更有效地诱导血浆外渗和嗜中性粒细胞聚集。此外,BK降低关节软骨中的蛋白聚糖类含量,并在鼠OA模型中引起前列腺素类的释放。
已证明一些缓激肽B2受体拮抗剂在多种动物滑膜炎模型中对抑制炎症事件有效。
BK在释放后刺激并致敏使关节囊受神经支配的感觉神经纤维。
已在58个患有带有症状的膝部OA的患者中进行的II期试验中证明了BK的临床意义,在所述试验中,相比于安慰剂,关节内单独施用B2受体拮抗剂艾替班特(90μg/1ml)在更大程度上减轻了膝部的疼痛强度(55个患者)。赛诺菲-安万特公司最近报道在患有膝部OA的患者中,关节内注入艾替班特(相隔一周进行3×500μg注射)诱导强烈的镇痛响应,其在治疗后持续多至3个约之久,且该显著的镇痛作用没有或只有微小的副作用。
在文献中描述了许多缓激肽B2受体拮抗剂。
EP370453描述了一些具有缓激肽拮抗剂作用的具有肽结构的化合物,且所述化合物包括被称为艾替班特的化合物。艾替班特还是专利EP1594520的主题,其中公开了其在骨关节炎的预防和治疗中的应用。
WO03103671描述了一组非常强效的非肽缓激肽拮抗剂。在WO2006040004中报道了特别有效的拮抗剂的一个选择,其包括化合物MEN16132;这些拮抗剂还被证明在骨关节炎的预防和治疗中非常有效,尤其是在膝部的关节内治疗中非常有效。
透明质素(也被成为透明质酸或透明质酸盐)是一种在内皮、结缔、上皮和神经组织中广泛分布的非硫酸化糖胺聚糖。它是细胞外基质的主要成分之一,且主要地促成细胞增殖和迁移。一个重70kg的人体内平均有15g的透明质素,每天会更替(分解和合成)其中的三分之一。
透明质素是滑液的主要成分之一,且增加其粘度。其连同润滑素(lubricin)一起是液体组分的主要润滑剂之一。透明质素还是关节软骨最重要的组分,发现其在关节软骨中作为各细胞(软骨细胞)的衬料。
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