[发明专利]作为组胺H3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物

说明书

技术领域

本发明涉及某些环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物、包含它们的药物组合物以及将它们用于治疗由组胺H₃受体介导的疾病状态、障碍和病症的方法。

背景技术

组胺H₃受体最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的突触前自身受体(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302，832-837)。组胺H₃受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达，在外周组织例如血管平滑肌中有一些微量表达。

因此，基于使用已知的组胺H₃拮抗剂(例如噻普酰胺)的动物药理学实验和其他实验已提出了组胺H₃拮抗剂和反向激动剂的若干适应症(参见：Krause等人和Phillips等人的“The Histamine H₃ Receptor-ATarget for New Drugs”，Leurs，R.和Timmerman，H.(编辑)，Elsevier，1998，第175-196页和第197-222页；Morisset，S.等人，Nature 2000，408，860-864)。这些适应症包括诸如认知障碍、睡眠障碍、精神障碍及其他障碍之类的病症。

例如，组胺H₃拮抗剂已显示具有与抑郁的若干主要症状包括如上所述的睡眠障碍(如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡)和认知障碍(如记忆和注意力缺陷)相关的药理学活性。综述可参见：Bonaventure，P.等人，Biochem.Pharm.2007，73，1084-1096；Letavic，M.A.等人，Prog.Med.Chem.1996，44，181-206。仍然存在对具有所需药学性质的有效组胺H₃受体调节剂的需求。

各种文献出版物描述了小分子组胺H₃受体抑制剂：PCT国际专利申请公开WO 2005/040144(二氮杂环庚烷基衍生物)；美国专利申请公开US2007/0167435(苯氧基哌啶类)；美国专利申请公开US 2005/222151(非咪唑杂环化合物)；美国专利申请公开US 2007/219240(N-取代的氮杂环胺类)；美国专利申请公开US 2006/0052597(芳氧基烷基胺衍生物)；美国专利申请公开US 2006/0178375(杂芳氧基含氮衍生物)；美国专利申请11/753,607(代理人案卷号PRD2678)；和美国专利申请11/766,144(代理人案卷号PRD2686)。

发明内容

现已发现某些环烷基氧基吡啶衍生物和杂环烷基氧基吡啶衍生物具有组胺H₃受体调节活性。因此，本发明涉及分别由独立权利要求和附属于独立权利要求的从属权利要求所定义的一般实施例和优选实施例，将其以引用的方式并于本文。

在一个一般方面，本发明涉及下式(I)的化合物或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物：

其中

R¹是-C_1-5烷基或饱和环烷基基团；

m为1或2；

R²为-H或-OCHR³R⁴；

其中R³为-H；并且

R⁴为环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被-C_1-4烷基或乙酰基取代；

或者，R³和R⁴与它们所连接的碳合在一起形成环烷基或杂环烷基环，其

未经取代或被-C_1-4烷基或乙酰基取代；

X为N或CH；且

Y为N或CR^a；

其中R^a为-H、-OCHR ³R⁴、-CH ₂NR^bR^c、-CN、-CO₂C_1-4烷基、-CO ₂H或-CONR^bR^c；

R^b和R^c各自独立地为-H或-C_1-4烷基；