[发明专利]具有活性物质在结肠中增强的释放的包衣药物或营养制剂

说明书

本发明涉及一种新型多层包衣药物或营养制剂、含此种制剂的药物形式、以及某些包含阴离子型基团或可转化为阴离子型基团的基团的共聚物在内控制层中的用途，所述内控制层包含某些含阳离子型基团或可转化为阳离子型基团的基团的聚合物，其包围含药物或营养活性物质的芯以增加药物或营养活性物质的释放速度或使药物能够在结肠内从控释剂型中更完全释放。

现有技术

现有技术中已知有许多如何控制药物活性物质从药物制剂中释放的不同的方法。当采用口服应用形式时，取决于药物活性物质将在何处和何时在消化系统中释放来提供不同的解决方案。

已知有若干现有技术文献中描述了多层包衣的药物制剂以调节药物活性成分的特定释放模式。

WO 2005/046649、WO 2005/046561、WO 2006/102964和WO2006/102965都涉及具有多层包衣的多颗粒药物制剂，其中该多层包衣允许通过内在的调制来调节膜包衣的通透性以取得特定的释放曲线。这通过包含芯、包围芯的内控制层的多颗粒药物剂型取得，其中芯包含具有调制效应的物质，尤其是有机酸的盐，其嵌入制药可接受的聚合物、蜡、树脂和/或蛋白基质中。该内控制层被包含药物活性组分的活性成分层包围。该药物制剂还包含外控制层，其中该外控制层包含具有季铵基团的丙烯酸系共聚物和最多40重量％的其它药物可用的聚合物。在一长串列举的用作任选组分的适宜的制药可接受的聚合物中，公开了由20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60至80重量％的甲基丙烯酸或交联和/或非交联聚丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。关于外控制层中此种酸官能的共聚物的作用或用途没有提供信息。此外，由于这些酸官能团的共聚物是在一长串列举的具有完全不同的化学或物理官能度的制药可接受的聚合物中作为可能的备选的任选组分公开的，很显然选择酸官能的共聚物对于描述于这些现有技术文献中的所希望的释放模式的控制根本没有关联。

WO 2006/010394公开了一种多层形式的药物，其包含a)含药物试剂的芯，b)内包衣层，其50至95重量％由(共)聚合物构成，其中该(共)聚合物包含95至100重量％的自由基聚合的含中性侧基的乙烯单体和0至5重量％的含阴离子侧基的单体，c)由共聚物制成的外包衣，其中该共聚物包含75至95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯类和5至25重量％在烷基残基中含阴离子型基团的(甲基)丙烯酸酯单体。所述药物进一步包含5至30重量％的常规药物助剂，尤其是润滑剂(emollients)。此外，内包衣层包含5至50重量％的非成孔剂的常规药物助剂，同时成孔剂的量低于5重量％。

DE-A-100 13 029公开了一种尤其适于在结肠给药的药物制剂。该药物制剂包含：

a)包含药物活性物质的芯，和

b)包围芯的内控制层，其包含85至98重量％可自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯的共聚物或共聚物的混合物和15至2重量％的在烷基残基中含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体，和

c)外控制层，其包含75至95重量％可自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯的共聚物和5至25重量％的在烷基残基中含阴离子型基团的(甲基)丙烯酸酯单体。

尽管从实验数据显然得出在低pH 1.2下药物的递送被延迟，直到pH升至7.0，使得药物制剂适于在结肠中释放，然而药物在结肠中释放不完全，即使在8小时之后也只有30至80％的药物释放。

考虑到这些现有技术文献，本发明的目的是提供一种用于口服给药的在结肠中释放的微粒药物形式的药物或营养制剂，其显示出在结肠中更快且更完全的药物释放。

发明概述

本发明人令人惊奇地发现通过在药物或营养制剂的内控制层中掺入一种具有阴离子型基团或可转化为阴离子型基团的基团的聚合物或共聚物或者多种这类聚合物或共聚物的混合物，其中所述药物或营养制剂包含

a)包含药物活性物质的芯；和

b)包围该芯的内控制层，其包含一种具有阳离子型基团或可转化为阳离子型基团的基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者多种该(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物；和

c)外控制层，其包含一种具有阴离子型基团或可转化为阴离子型基团的基团的聚合物或共聚物或者多种这类聚合物或共聚物的混合物