[发明专利]新颖的氨基糖苷类抗生素、其制造方法及其医药用途

说明书

相关申请的交互参照

本专利申请基于并要求2007年11月30日提交的在先日本专利申请号310618/2007的优先权益，所述文献的全部内容通过引用方式完整地并入本文作为参考。

发明背景

本发明涉及新颖的氨基糖苷类抗生素、其制造方法及其医药用途。

背景技术

氨基糖苷类抗生素是含有氨基糖或氨基环醇的糖苷类抗生素的总称并且不包括这样一组抗生素如大环内酯类、核苷类和蒽环类。迄今为止，已经从放线菌或细菌的培养物发现了许多种氨基糖苷类抗生素。它们当中，链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、核糖霉素、妥布拉霉素等已经作为有用的化疗药广泛使用。另一方面，这些氨基糖苷类抗生素在临床实践中的广泛使用已经导致氨基糖苷类抗生素耐受细菌出现的问题。

卡那霉素(卡那霉素A、卡那霉素B和卡那霉素C)是由卡那霉素链霉菌(Streptomyces kanamyceticus)产生的氨基糖苷类抗生素。卡那霉素具有广谱抗微生物活性。然而，因为多种感染性细菌迅速变得耐受卡那霉素，近年来，卡那霉素的临床适用限于某些疾病，主要是结核病。

在卡那霉素中，已经基于对耐药机制的研究开发了也有效对抗耐药细菌的卡那霉素衍生物如地贝卡星、阿米卡星和阿贝卡星。然而，耐受这些药物的细菌正在出现。在这种情况下，期望开发有效对抗耐药细菌并可以降低肾毒性的新颖的氨基糖苷类抗生素，其中所述的肾毒性是常见于氨基糖苷类抗生素的问题。

就包含2-脱氧链霉胺作为一种构成糖的氨基糖苷类抗生素而言，已经在通过获得2-脱氧链霉胺依赖性地产生氨基糖苷类抗生素的突变菌株、添加2-脱氧链霉胺类似物至该突变菌株并培育混合物而产生新颖的氨基糖苷类抗生素方面进行了研究。同样在卡那霉素方面，报道了通过获得具有2-脱氧链霉胺依赖性卡那霉素产生表型的突变菌株、添加2-表链霉胺至该突变菌株并培育混合物而产生与卡那霉素不同的抗生素(US 3,669,838)。另外，报道了通过添加1-N-甲基-脱氧链霉胺或肌醇二胺-1，3(2-表链霉胺)至具有2-脱氧链霉胺依赖性卡那霉素产生表型的突变菌株并培育该混合物而产生4-O-(α-D-吡喃葡糖基)6-O-(3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)1-N-甲基-2-脱氧链霉胺或4-O-(α-D-吡喃葡糖基)6-O-(3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)2-表-链霉胺的报道(Kojima，M.和Satoh，A.，“Journal of Antibiotics”(日本)，1973，第26卷，第784-786页)。另外，存在通过添加链霉胺至具有2-脱氧链霉胺依赖性卡那霉素产生表型的突变菌株并培育该混合物而产生4-O-(6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)6-O-(3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)链霉胺(LL-BM27α)和4-O-(6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基)6-O-(α-D-吡喃葡糖基)链霉胺(LL-BM27β)的报道(Borders，D.B.等人，“Journal ofAntibiotics”，(日本)，1982，第35卷，第1107-1110页)。这里，LL-BM27α与2-羟基卡那霉素A同义。

通过添加所述物质和培育混合物所得到的氨基糖苷类抗生素的量是如此之小，以至所述氨基糖苷类抗生素的工业实用性低。因此，可以说仍需要临床有用并具有强力抗微生物活性的新颖的氨基糖苷类抗生素。

发明概述

本发明人现已经发现可以通过将衍生自链霉菌属(Streptomycin)的产卡那霉素菌株与特定的2-脱氧链霉胺类似物一起培育而产生具有强力抗微生物活性的新颖的氨基糖苷类抗生素。本发明已经基于这种发现而形成。

因此，本发明的一个目的是提供具有强力抗微生物活性的新颖的氨基糖苷类抗生素和其制造方法。

根据本发明，提供了氨基糖苷类抗生素，它们是由式(I)所代表的化合物或它们的可药用盐或它们的溶剂合物。

其中R代表氨基或羟基。

根据本发明的另一个方面，提供了用于制造由式(I)所代表化合物的方法，该方法包括在包含链霉胺和/或肌醇的培养基中培育链霉菌属的产卡那霉素菌株以产生此化合物。

本发明的化合物具有针对引起多种感染性疾病的细菌的强力抗微生物活性并且可以有利地用于治疗感染性疾病。另外，本发明的制造方法可以简单且稳定地供应以上化合物。

发明详述

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