[发明专利]异噁唑-吡嗪衍生物

说明书

本发明涉及对GABA A α5受体结合位点具有亲和性和选择性的异噁唑-吡嗪衍生物，它们的制造、含有它们的药物组合物及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物用作认知增强剂或用于治疗如同阿尔茨海默病的认知障碍。

具体地说，本发明涉及式I的异噁唑-吡嗪衍生物

其中R¹、R²、R³、R⁴和X如权利要求1中所述。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABA A受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。

目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α2β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中显示苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA A α5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用于具有降低的或没有促惊厥活性的增强认知能力的药物。也可能应用在GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA A α5逆激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且在GABA A α1、α2和α3受体结合位点相对无活性的逆激动剂。

本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、以上提及的化合物的制备方法、含有它们的药物及其制备方法，以及以上提及的化合物在控制或预防疾病、特别是在先前或相应的药物的制备中涉及的那些类型的疾病和障碍中的用途。

本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。

应用本说明书中应用的通用术语的以下定义，不考虑所述的术语是单独出现还是组合出现。

本文所用的术语”烷基”是指含有1至7个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。

术语“卤代C_1-7-烷基”、”C_1-7-卤代烷基”或“任选地被卤素取代的C_1-7-烷基”表示如上定义的C_1-7-烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被卤素原子取代，优选氟或氯，最优选氟。卤素-C_1-7-烷基的实例包括但不局限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的，尤其是被一个或两个或三个氟或氯取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及由以下实施例具体说明的那些基团。二氟-或三氟-甲基或-乙基在优选的卤代-C_1-7-烷基基团中。

术语“羟基-C_1-7-烷基”、”C_1-7-羟基烷基”或“任选地被羟基取代的C_1-7-烷基”表示如上定义的C_1-7-烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被羟基基团替换。羟基-C_1-7-烷基的实例包括但不局限于被一个或多个羟基基团取代的，尤其是被一个、两个或三个羟基基团取代的，优选被一个羟基基团取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及由以下实施例具体说明的那些基团。