[发明专利]延缓临床确诊的多发性硬化症发作的方法

说明书

本申请要求2007年11月28日提交的申请号为61/004,710的美国临时专利申请、2007年12月3日提交的申请号为61/005,271的美国临时专利申请、2007年12月11日提交的申请号为61/007,141的美国临时专利申请以及2008年9月17日提交的申请号为61/192,455的美国临时专利申请为优先权。上述美国临时专利申请的全部内容在这里被以引用的方式并入本申请中。

在本申请中，各种出版物的引用方式以在括号内的阿拉伯数字表示。相应的参考文献的完整出处列于说明书的结尾、权利要求书之前处。这些出版物的全部公开的内容在这里被以引用的方式并入本申请中，以更全面地描述本发明所属技术领域的现状。

发明背景

作为成人中最常见的慢性神经性疾病之一，全世界已有超过2百万多发性硬化症(″MS″)患者。MS是一种慢性的炎性的中枢神经系统(CNS)疾病，病理学特征是脱髓鞘。MS也被归类为一种自身免疫性疾病。

MS疾病活动可通过颅部扫描监测，包括脑部的磁共振成像(MRI)、残疾的累积以及复发率和复发严重程度。由Poser标准(1)测定的临床确诊的MS的诊断需要至少两种在时间和空间上分离的预示中枢神经系统脱髓鞘的神经事件。临床孤立综合征(CIS)是一预示MS的单次单症状的发作，例如视神经炎、脑干症状(brain stem symptoms)和局部脊髓炎(partialmyelitis)。经历第二次临床发作的CIS患者通常被认为患有临床确诊的多发性硬化症(CDMS)。超过80％的患有CIS和MRI病变(lesions)的患者继续发展MS，而将近20％的患者具有一自限过程(self-limited process)(2，3)。

MS具有五种不同的疾病阶段和/或类型：

1)良性多发性硬化；

2)复发-缓解型多发性硬化(RRMS)；

3)继发-进展型多发性硬化(SPMS)；

4)进展复发型多发性硬化(PRMS)；以及

5)原发进展型多发性硬化(PPMS)。

良性多发性硬化是一追溯诊断，其特征是在首次发作后10-15年间，仅有1-2次疾病加重后伴有完全恢复，没有持续的残疾和没有疾病加重。然而，良性多发性硬化可能会发展成其他类型的多发性硬化。

RRMS患者经历偶尔发生的疾病加重或复发，以及缓解期。在对RRMS患者进行MRI时可能或不可能观察到轴突缺失的病变和证据。

SPMS可能是由RRMS发展而来的。SPMS患者有多次复发，在缓解期间恢复程度逐渐降低，与RRMS患者相比缓解次数减少并且神经缺陷(neurological deficits)更为显著。心室扩大是胼胝体、中线中心和脊髓萎缩的标记，可在SPMS患者的MRI上观察到。

PPMS的特征是逐渐增加的神经缺陷的稳定发展，不伴有不同的发作或缓解。脑部病变、弥漫性脊髓损伤和轴突缺失的证据在PPMS患者的MRI上是明显的。PRMS有多个急性加重期，并沿着不伴有缓解的逐渐增加的神经缺陷的病程进行。PRMS患者的MRI上观察到明显的病变(5)。

格拉默醋酸盐(GA)是不全部含有相同氨基酸序列的多肽的混合物，其销售用的商品名为Copaxone。GA包括多肽的醋酸盐，所述多肽包括平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338的L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。Copaxone的平均分子量为在5,000到9,000道尔顿之间(6)。化学上，格拉默醋酸盐是指L-谷氨酸和L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、醋酸(盐)的聚合物。其结构式为：

(Glu，Ala，Lys，Tyr)_x·xCH₃COOH

(C₅H₉NO₄·C₃H₇NO₂·C₆H₁₄N₂O₂·C₉H₁₁NO₃)_x·xCHO

CAS-147245-92-9