[发明专利]用拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的组合治疗癌症

说明书

交叉参考

本申请要求2007年12月7日提交的题目为“Treatment ofCancer withCombinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors”的美国临时申请61/012,364的优先权，(代理人案号28825-747.101)，在此以其完整引入作为参考。

发明背景

癌症是严重的公众健康威胁。恶性癌性生长，由于它们独特的特性，对于现代医药是严重的挑战。这些特性包括不可控制的细胞增生导致恶性组织的失调的生长，侵入附近和甚至较远组织的能力，细胞分化缺乏控制，和缺乏有效治疗和预防。

癌能够在任何时期任何器官的任何组织中发展。癌症的病因还没有被完全阐明；但是机理(如遗传易感性、染色体断裂疾病、病毒、环境因素和免疫疾病)均与恶性细胞生长和转化相关。癌症包括一大类的医学病症，影响着世界范围数以百万计的个体。所有的癌症类型均开始于异常细胞的失控生长。

有许多类型的癌症，包括肺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、结肠直肠癌和黑素瘤。当前，一些主要可行的治疗是手术、放射疗法和化学疗法。手术通常是猛烈的措施，且可能具有严重的后遗症。例如，一些对于子宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌的治疗可能导致不孕和/或性功能障碍。治疗胰腺癌的手术方法可能导致部分或全部移除胰腺，且可能对患者带来巨大的风险。对于前列腺癌的一些手术方法带来尿失禁和性无能的风险。对于肺癌患者的方法通常具有明显的手术后疼痛，因为肋骨必须切开以进入和移除癌性肺组织。而且，同时具有肺癌和另一种肺疾病(如肺气肿或慢性支气管炎)的患者手术后通常经历呼吸短促的增加。

放射疗法具有杀死癌细胞的益处，但同时其对于非癌组织也是危险的。化学疗法包括向患者给药多种抗癌药物，但通常伴随不良副作用。

世界范围内，每年超过1千万的人被诊断为癌症，且据估计2020年以前该数字将增加到每年1千5百万的新病例。世界范围内，癌症导致每年6百万人死亡或12％的死亡率。因此，仍需要治疗癌症的方法。这些方法能提供用于预防和治疗人和其它哺乳动物癌症的药物组合物的基础。

发明内容

在一个方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向患者给药有效量的组合，所述组合为拓扑异构酶抑制剂与式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药的组合

式(Ia)中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₇)环烷基和苯基，其中5个R₁、R₂、R₃、R₄和R₅取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘；且其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。

在该方法的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为下式：

在该方法的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其包括：

R₆选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、异喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基