[发明专利]预防GLP-1不良影响的方法

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2007年10月24日提交的美国临时申请No.60/982,368；2007年11月5日提交的美国临时申请No.60/985,620；2008年3月4日提交的美国临时申请No.61/033,740；2008年5月9日提交的美国临时申请No.61/052,127的优先权。这些申请中每一份的整体内容都通过引用并入本文。

技术领域

本文公开了预防或减少通常与胰高血糖素样肽1(GLP-1)疗法的皮下和静脉内施用相关的不良影响(例如大量出汗、恶心和呕吐)的方法。具体地，所述方法包括使用干粉药物递送系统，例如通过吸入肺泡毛细血管中，而将GLP-1快速施用进肺循环中。

发明背景

用于治疗疾病的将活性成分引入循环中的药物递送系统是大量的，并且包括口、经皮、皮下和静脉内施用。尽管这些系统已使用了相当长的时间，并且能够递送用于治疗许多疾病的足够的药物，但是存在与这些药物递送机制相关的大量挑战。具体地，递送有效量蛋白质和肽来治疗目标疾病是有问题的。许多因素与引入正确量的活性剂有关，例如，制备适当的药物递送配制物，使得配制物含有的活性剂的量能够以有效量达到其目标作用位点。

活性剂必须在药物递送配制物中稳定，并且所述配制物应当允许活性剂被吸收进循环中并保持有活性，使其能够以有效的治疗水平达到作用位点。因此，在药理学领域，能够递送稳定活性剂的药物递送系统是最为重要的。

制造治疗上适用于治疗疾病的药物递送配制物取决于要递送给患者的活性成分或药剂的特性。这类特性可以包括但不限于溶解度、pH、稳定性、毒性、释放率、和通过正常的生理过程从体内去除的容易性。例如在口施用中，如果药剂对酸敏感，使用可药用材料开发了肠溶衣(entericcoating)，所述肠溶衣能够预防活性剂在胃的低pH(酸)中被释放。因此，使用在酸性pH下不溶的聚合物配制含有酸-敏感药剂的剂量，并将其递送至有中性pH的小肠。在中性pH下，聚合物涂层能够溶解释放活性剂，随后所述活性剂被吸收进肠系统循环中。口施用的活性剂进入系统循环并经过肝。在某些情况下，剂量的一些部分在达到目标组织之前在肝中被代谢和/或失活。在一些情况下，代谢产物可对患者有毒，或者可产生不想要的副作用。

类似地，药物活性剂的皮下和静脉内施用不是没有降解和失活的。使用药物的静脉内施用时，药物或活性成分在达到目标组织之前也可以在例如肝中被代谢。使用某些活性剂(包括多种蛋白质和肽)的皮下施用时，在药物递送位点和经过静脉血流运行期间，还存在外周和血管组织酶造成的降解和失活。为了用活性剂的皮下和静脉内施用来递送能够产生用于治疗疾病的可接受量的剂量，给药方案总是必须考虑外周和血管组织和最终肝对活性剂的失活。

发明内容

本文公开了预防或减少通常与胰高血糖素样肽1(GLP-1)疗法的皮下和静脉内施用相关的不良影响(例如大量出汗、恶心和呕吐)的方法。具体地，所述方法包括使用干粉药物递送系统，例如通过吸入肺泡毛细血管中，而将GLP-1快速施用进肺循环中。

在一个实施方式中，提供了治疗患者的高血糖和/或糖尿病的方法，所述方法包括对需要治疗的患者在餐食中施用可吸入的干粉配制物的步骤，所述可吸入的干粉配制物包含治疗有效量的GLP-1分子；其中所述施用不导致任何选自恶心、呕吐和大量出汗的副作用。

在另一实施方式中，患者是患有2型糖尿病的哺乳动物。在另一实施方式中，GLP-1配制物在配制物中包含约0.5mg到约3mg的GLP-1。还在另一实施方式中，可吸入的干粉配制物还包含DPP-IV抑制剂。

在一个实施方式中，提供了在患有高血糖的2型胰岛素患者中降低葡萄糖水平的方法，所述方法包括对需要治疗的所述患者施用用于肺施用的可吸入干粉配制物的步骤，所述可吸入干粉配制物包含治疗有效量的GLP-1和二酮哌嗪或其可药用盐。

在另一实施方式中，可吸入干粉配制物包含二酮哌嗪。在另一实施方式中，二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可药用盐；其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和延胡索酰基。

在另一实施方式中，GLP-1分子选自：天然GLP-1、GLP-1代谢产物、GLP-1衍生物、长效GLP-1、GLP-1模拟物、毒蜥外泌肽(exendin)、或其类似物、或其组合。