[发明专利]制备噻吩并嘧啶化合物的方法

权利要求书

1.制备式I的4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉的方法

所述方法包括使3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯1和氰酸钾反应，得到噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮2

2.如权利要求1所述的方法，其还包括使2、磷酰氯和N，N-二甲基苯胺反应，得到2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶3

3.如权利要求2所述的方法，其还包括使3和吗啉反应，得到4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉4

4.如权利要求3所述的方法，其还包括使4先后与正丁基锂和二甲基甲酰胺反应，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛5

5.如权利要求4所述的方法，其还包括使5和4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-氯化鎓8反应，得到4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉9

6.如权利要求5所述的方法，其还包括使9、2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑10和钯催化剂反应，得到4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉14

7.如权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂选自PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(t-Bu)₃、PdCl₂dppfCH₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)/PPh₃、Cl₂Pd[(Pet₃)]₂、Pd(DIPHOS)₂、Cl₂Pd(Bipy)、[PdCl(Ph₂PCH₂PPh₂)]₂、Cl₂Pd[P(o-tol)₃]₂、Pd₂(dba)₃/P(o-tol)₃、Pd₂(dba)/P(呋喃基)₃、Cl₂Pd[P(呋喃基)₃]₂、Cl₂Pd(PMePh₂)₂、Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂、Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂、Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂和Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂。

8.如权利要求6所述的方法，其还包括用钯清除剂处理含14的反应混合物，由此除去残留的钯，且分离到含有少于20ppm钯的14。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述钯清除剂为Thiol或Thiourea。

10.如权利要求6所述的方法，其还包括使14与酸反应，得到式I。

11.如权利要求10所述的方法，其还包括在选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇的醇中用甲磺酸形成式I的二甲磺酸盐。