[发明专利]制备噻吩并嘧啶化合物的方法

说明书

对相关申请的交叉引用

根据37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请根据35USC§119(e)要求2007年10月25日提交的美国临时申请60/982,562的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及对具有抗癌活性的噻吩并嘧啶化合物进行制备和纯化的方法，且更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。

背景技术

磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。在最近几年已经变得清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signaltransduction)中起着重要作用。已经在多种细胞过程例如恶性转化(malignanttransformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫中牵涉经由3’-磷酸化的磷酸肌醇(3’-phosphorylated phosphoinositide)进行的细胞信号传导(cellsignaling)(Rameh et al(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。导致这些磷酸化信号传导产物产生的酶即磷脂酰肌醇3-激酶(phosphaidylinositol 3-kinase)(也称为PI3-激酶或PI3K)最初鉴定为与病毒癌蛋白(viral oncoprotein)和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性物(activity)，其在肌醇环的3’-羟基处对磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou et al(1992)Trends CellBiol 2：358-60)。

磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是在肌醇环的3’-羟基残基处对脂质进行磷酸化的脂类激酶(lipid kinase)(Whitman etal(1988)Nature，332：664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化的磷脂(PIP3)充当对具有脂质结合域(lipid binding domain)(包括plekstrin同源(plekstrin homology，PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependentkinase-1，PDK1))进行募集的第二信使。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这导致对Akt进行活化。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt活化的负调节剂。PI3-激酶、Akt和PDK1在调节多种细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症(immune inflammation)的分子机理的重要组成部分(Vivanco et al(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillipset al(1998)Cancer 83：41)。

癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶即p110α(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。在心血管疾病和免疫炎症性疾病中涉及其它同工型(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32：393-396；Patel etal(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(AbstractLB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando，Florida，USA；Ahmadi Kand Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。