[发明专利]抗癌剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含作为有效成分的化合物的抗癌剂，所述化合物抑制乙酰化组蛋白和溴区包含蛋白之间的结合，更具体地说是一种包含噻吩并三唑并二氮杂卓化合物作为有效成分的抗癌剂。

背景技术

组蛋白是一种通过离子与基因组DNA结合的碱性蛋白，其通常存在于从包括人类在内的多细胞生物体，到由真菌(霉菌、酵母)所代表的单细胞生物体的真核细胞的细胞核中。组蛋白通常由跨越生物物种的高度相似的5种成分(H1、H2A、H2B、H3和H4)组成，就组蛋白H4而言，例如，出芽酵母组蛋白H4(全长序列为102个氨基酸)和人组蛋白H4(全长序列为102个氨基酸)的92％的氨基酸序列是相同的，只有8个残基不同。在一个生物体中假定存在着数万种天然蛋白，在这其中已知组蛋白是一种在真核物种之间保守性最高的蛋白质。基因组DNA由于与组蛋白有规则地结合而折叠，并且二者的复合物形成一种被称作核小体的基本结构单位。然后核小体凝聚形成染色体染色质结构。组蛋白在被称为组蛋白尾的N末端部分经修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化等，并保持或特异性地转换染色质结构，以控制发生在染色体DNA上的反应，例如基因表达、DNA复制、DNA修复等。组蛋白的翻译后修饰是一种表观遗传学调控机制，并且认为对于真核细胞的基因调控是必不可少的。例如，组蛋白的乙酰化由一对修饰酶控制(即，组蛋白乙酰化酶和脱乙酰化酶)，通常，脱乙酰化酶的作用占优势，并且组蛋白保持在脱乙酰化状态。当细胞被刺激激活时，组蛋白乙酰化酶使组蛋白赖氨酸残基的氨基乙酰化，并且中和氨基的正电荷。因此，核小体之间的相互作用变得松散，并且征募转录因子开始转录。

已知溴区是与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合的蛋白质结构域。人类有三十多种溴区包含蛋白，这其中BRD2、BRD3和BRD4是与乙酰化组蛋白H3/H4相互作用的蛋白质，这其中已知BRD4是与细胞周期和基因表达相关的蛋白质(非专利文献1：Nature 399，491-496，1999)(非专利文献2：JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.282No.1813141-13145，2007)。BRD4属于在一个分子中具有两个溴区和一个超末端区的BET(溴区和超末端区，bromodomain andextraterminal)家族蛋白。作为BRD4以外的BET家族蛋白，已知还有来源于人类的BRD2、BRD3和BRDt。迄今为止，还未发现能抑制乙酰化组蛋白和这种BET家族蛋白之间结合的化合物。

在组蛋白的乙酰化方面，已知能抑制组蛋白脱乙酰化酶的化合物对于肿瘤细胞具有停止细胞周期、诱导分化和诱导凋亡的活性(非专利文献3：Exp.Cell Res.，177，122-131，1988，非专利文献4：CancerRes.，47，3688-3691，1987)。但是，没有有关能抑制乙酰化组蛋白和溴区包含蛋白之间结合的化合物是否影响肿瘤细胞的报导。

近年来，有一些关于BRD4-NUT融合蛋白在诸如胸腺、气道、肺等体内上部组织的上皮细胞癌(中线癌)中表达的案例。已知表达这种融合蛋白的患者对放射治疗和化学治疗具有耐受性，并且显示预后很差(非专利文献6：Cancer Research vol.63 January 152003p304-307，非专利文献7：Journal of clinical oncology Vol.22No.20October 152004 p4135-4139)。此外，据报道，在中线癌中，染色体9和染色体15间的t(9；15)染色体异位也使BRD3蛋白和NUT蛋白形成融合蛋白BRD3-NUT。据报道，在来源于表达BRD3-NUT融合蛋白或BRD4-NUT融合蛋白的患者的癌细胞系中，通过siRNA基因抑制融合蛋白的表达能导致癌细胞生长停止(非专利文献8：Oncogeneadvance online publication 15 October 2007；doi：10.1038/sj.onc.1210852)。因此，能抑制这种融合蛋白功能的药物有望成为一种抗癌剂。但是，尚没有报导揭示，抑制乙酰化组蛋白和融合蛋白上的溴区之间的结合能抑制这些融合蛋白的功能。