[发明专利]新型抗逆转录病毒组合

说明书

发明领域

本发明涉及新型口服抗逆转录病毒药物组合，特别涉及新型口服抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法。

背景及现有技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是致病性逆转录病毒，并且是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及相关病症的病原体(Barre-Sinossi，F.等人，1983，Science220：868-870；Gallo，R.等人，1984，Science 224：500-503)。至少存在两种不同类型的HIV：HIV-1(Barre-Sinossi，F.等人，1983，Science 220：868-870；Gallo，R.等人，1984，Science 224：500-503)和HIV-2(Clavel，F.等人，1986，Science 223：343-346；Guyader，M.等人，1987，Nature 326：662-669)。此外，每种HIV类型的群体中均存在大量的遗传异质性。HIV病毒对人CD-4+T-淋巴细胞的感染导致此类细胞的耗竭，并最终导致机会性感染、神经机能障碍、肿瘤生长和早死。

HIV是逆转录病毒中慢病毒家族的一员(Teich，N.等人，1984；RNATumor Viruses，Weiss，R.等人，eds.，CSH-press，pp.949-956)。逆转录病毒是包含二倍体的单链RNA基因组的小的有包膜病毒，并通过由病毒编码的逆转录酶，即RNA依赖性DNA聚合酶产生的DNA中间体进行复制(Varmus，H.，1988，Science 240：1427-1439)。其它的逆转录病毒包括，例如致肿瘤病毒如人T细胞白血病病毒(HTLV-1、-II及-III)，以及猫白血病病毒。HIV病毒粒子由病毒核心组成，该病毒核心由以p24和p18命名的蛋白质构成。该病毒核心包含病毒RNA基因组和那些复制事件所需要的酶。十四烷基化的gag蛋白质在病毒核心周围形成病毒外壳，该病毒外壳又被来源于受感染细胞膜的脂质膜包膜所包围。

作为单一160kD前体蛋白合成HIV包膜表面糖蛋白，该前体蛋白在病毒出芽(viral budding)期间被细胞蛋白酶(cellular protease)分裂成两种糖蛋白gp41和gp120。gp41是跨膜蛋白质，而gp120是可能以三聚体或多聚体形式保持与gp41的非共价结合的细胞外蛋白质(Hammerwskjold，M.和Rekosh，D.，1989，Biochem.Biophys.Acta 989：269-280)。

开发用于治疗HIV感染的疫苗也得到人们的注意。已证明HIV-1包膜蛋白(gp160、gp120和gp41)为存在于艾滋病患者中的抗HIV抗体的主要抗原(Barin等人，1985，Science 228：1094-1096)。迄今为止，这些蛋白质似乎最有希望作为抗HIV研究中的抗原。为此，若干研究小组已经开始使用gp160、gp120和/或gp41的各种部分作为宿主免疫系统的免疫原性靶(immunogenictarget)。参见例如Ivanoff，L.等人的美国专利第5，141,867号；Saith，G.等人的WO 92/22,654；Schafferman，A.的WO 91/09,872；Formoso，C.等人的WO90/07,119。然而，关于这些候选疫苗的临床结果，仍然存在于很远的将来。

美国专利第5,541,206号(KempfDale J等人)公开了利托那韦的合成以及利托那韦抑制HIV感染的用途。

美国专利第5,674,882号(KempfDale J等人)公开了与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂组合的利托那韦抑制HIV感染的用途。

美国专利6,037,157(Norbeck Daniel W等人)和WO 97/01349(Norbeck Daniel W等人)公开了利托那韦提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的用途。

美国专利第5,484,801号(Al-Razzak Laman A等人)公开了用于口服给药的利托那韦的液体剂型。

WO95/07696(Al-Razzak Laman A等人)公开了用于利托那韦的胶囊装固体(encapsulated solid)或半固体剂型。

美国专利20070208009(Hoetelmans Richard Marinus W等人)公开了用于治疗或预防HIV感染的包含泰诺福韦、利托那韦和地瑞拉韦的组合。