[发明专利]氟化二氢丁苯那嗪醚成像剂和探针

说明书

发明背景

本发明涉及与二氢丁苯那嗪有关的氟化醚化合物以及用于制备这些氟化醚化合物的中间体。

自从1957年(Pletscher，A.(1957)，Release of 5-hydroxytryptamine by benzoquinolizine derivatives with sedative action(通过具有镇静作用的苯并喹嗪衍生物释放5-羟色胺)，Science 126，507)的首次报道以来，广泛研究了丁苯那嗪及结构上相关的化合物，多种丁苯那嗪(TBZ)化合物及丁苯那嗪衍生物已显示有希望用于治疗影响人健康的多种疾病。例如，已确定二氢丁苯那嗪作为用于治疗精神分裂症和其他精神病的药物(例如参见WO 2007017654A1)，且丁苯那嗪已显示有希望作为治疗亨廷顿病的药物(Neurology(2006)，66(3)，366-372)。虽然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物学研究的大多数制剂用外消旋物进行，在至少一种情况中，分别测试的各对映异构体表现出的生物学活性具有高度差异(参见Koeppe，R.A.等人(1999)Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding site density using stereoisomers of[11C]dihydrotetrabenazine(使用[11C]二氢丁苯那嗪的立体异构体评价外纹状体囊泡单胺转运体结合部位密度)，J Cereb Blood Flow Metab 19，1376-1384)。

更近来，结合氟-18原子的9-去甲基(±)-二氢丁苯那嗪的衍生物已显示可用作PET成像剂，Nuclear Medicine and Biology 33(2006)685-694。还参见Nuclear Medicine and Biology 34(2007)239-246；和Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。

本发明提供了一类新的氟化二氢丁苯那嗪衍生物和氟化二氢丁苯那嗪类似物，且公开了有效的合成方案，该合成方案可用于制备富对映异构体或外消旋形式的此类氟化醚化合物。本发明提供的氟化醚化合物可用作PET成像剂、用于PET成像剂研究的探针以及治疗剂。此外，本发明提供了新型合成中间体组合物，所述组合物可用于制备本二氢丁苯那嗪衍生物和二氢丁苯那嗪类似物的一种或两种对映异构体。

发明简述

在一个实施方案中，本发明提供了具有结构I的氟化醚化合物：

其中R¹为C₂-C₁₀氟化脂族基团；R²为C₁-C₁₀脂族基团或C₃-C₁₀脂环族基团；R³为氢或C₁-C₁₀脂族基团；且R⁴为氢或C₁-C₁₀脂族基团。

在另一实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含具有结构II的主组分对映异构体

其中R¹为C₂-C₁₀氟化脂族基团；R²为C₁-C₁₀脂族基团或C₃-C₁₀脂环族基团；R³为氢或C₁-C₁₀脂族基团；且R⁴为氢或C₁-C₁₀脂族基团。

在又一实施方案中，本发明提供了富对映异构体的氟化醚化合物，所述化合物包含具有结构III的主组分对映异构体

其中R¹为C₂-C₁₀氟化脂族基团；R²为C₁-C₁₀脂族基团或C₃-C₁₀脂环族基团；R³为氢或C₁-C₁₀脂族基团；和R⁴为氢或C₁-C₁₀脂族基团。