[发明专利]防滥用控制释放制剂

说明书

技术领域

本发明一般涉及一种用来输送至少一种药用活性剂的控制释放制剂；更特别是，本发明涉及一种防滥用控制释放制剂，甚至当该制剂被对分或压碎且曝露至不同媒介时，其维持至少一种药用活性剂的控制释放性质。

背景技术

虽然已在药物输送领域中取得明显发展，但仍然关心将遭受到滥用的药物(例如，类鸦片止痛剂)。再者，误用(蓄意或意外)此药物的合法患者的数目代表了严重的医疗问题。特别是，当患者使用控制释放制剂时，其风险会增高，因为通常已将较大量的药用活性剂并入这些制剂中来促进服用频率减低。但是，虽然控制释放制剂可提供较大的方便性及改良的副作用曲线，但若该控制释放机制以任何方式(例如，意外地咀嚼或研磨该片剂或对其有其它损坏、或与醇共摄入时)失去时，会发生严重的问题。在这些情形下，立即释放出药用活性剂接着快速吸收至该药剂的每日总剂量会具有潜在的致命结果。

虽然已尝试一些方法来对付某些药物的滥用及误用，但尚未有已商业化的有效方法。至今已使用的方法包括例如遏制制剂、激动/拮抗制剂及前药制剂。

遏制制剂为一种包含有毒物质(诸如，辣椒素、催吐剂或烟碱酸)的制剂。其目标为藉由让摄取者遭遇疼痛，或其它不愉快反应来防止蓄意滥用，如果该制剂在摄取前被压碎或其它损坏。例如，美国专利公告号2003/0068370、2003/0068392及2007/0020188描述出将嫌恶剂(例如，苦味剂、刺激或催吐剂)并入含类鸦片止痛剂的药剂中。嫌恶剂可阻碍滥用者损坏剂型，之后吸入或注射该受损坏的药剂。此添加剂对会意外损坏该片剂的合法使用者的潜在风险则无法由此制剂解决。

拮抗剂制剂包括治疗药物的抑制剂(拮抗剂)。当制剂被压碎时，该抑制剂意欲阻止或逆转该药用活性剂的作用，因此减低或消除任何非医疗用途的利益。例如，结合纳洛酮与镇痛新(脱稳由赛诺菲温速洛普(Sanofi-Winthrop)出售)，以制止镇痛新的非经肠式滥用。纳洛酮意欲阻断镇痛新与类鸦片受体的结合。类似地，将纳洛酮加入至含丁基原啡因(buprenorphine)的制剂(添杰西克由瑞奇特及扣门(Reckitt &Colman)出售)。但是，要了解此方法会让合法患者曝露至不需要的药物，且会潜在抑制有效治疗，因为抑制剂可在正常通过胃肠道期间被释放。这些制剂亦假设可达成有效抑制(即，该激动剂与拮抗剂的生物效性、药物动力学及相对亲和力可相称，以便在预期的接受者中引起有效抑制)。例如，美国专利号3,773,955及3,966,940描述出包含类鸦片激动剂与拮抗剂的组合的制剂，其中当该混合物经口服给药时该拮抗剂不会阻碍治疗效应，但是当由滥用者以压碎形式非经肠道给药时其会阻碍止痛、欣快症或生理依赖性。

前药制剂依赖前药的活体内新陈代谢藉由例如在胃肠道中所发现的酶转换成活性药物。虽然这些制剂可经由静脉内或鼻给药该药物来防止欣快症，但它们无法解决口服给药后与潜在中毒(例如，醇中毒)相关的问题。

因为此现存技术的限制，对可减低包含药用活性剂的制剂的故意滥用及意外滥用的风险的抗滥用控制释放制剂存在有持续需求。

发明内容

本发明某种程度上以可产生一药物输送平台以准许甚至在制剂被切段(例如，对分)或压碎后亦可控制释放配置在该制剂内的药用活性剂的发现为基础。该平台对能被滥用和/或具有窄的治疗指数的药用活性剂的给药特别有用。能被滥用的药剂包括例如止痛剂(例如，类鸦片止痛剂)、安眠药、抗焦虑剂、中枢神经系统(CNS)及呼吸刺激药、及具有窄的治疗指数的药剂。

一方面，本发明提供一种控制释放制剂，其包含：(a)片芯，其包含超吸收性材料(例如，聚卡波非)；(b)环绕该片芯的控制释放包衣；及(c)多个控制释放微粒，其含有配置在其中的药用活性剂，其中该微粒配置在该片芯、包衣或片芯与包衣二者内。因此，该制剂经设计而具有二种可在完整制剂中一起作用的控制释放机制(包衣及微粒)。但是，当被压碎而失去包衣时，该微粒基本上保持完整而可控制释放该药用活性剂及防止剂量倾释。

若曝露至水性环境时，至少一种药用活性剂在一段延长的时间内(例如，至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少18小时或至少24小时)从该完整制剂中释放出来。在某些具体实例中，防止至少50％、较佳60％、更佳70％及甚至更佳80％的至少一种药用活性剂从该完整制剂中基本上立即释放(例如，在30分钟内)。