[发明专利]替诺福韦地索普西的固体形式

说明书

本发明涉及替诺福韦地索普西(Tenofovir disoproxil)的新的固体形式、特别是替诺福韦地索普西与弱有机酸的组合、其制备方法及其制剂和在药物、特别是抗病毒药物中的应用。

替诺福韦地索普西富马酸盐(也称作Viread(R)、替诺福韦DF、替诺福韦地索普西、TDF、双-POC-PMPA，9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(美国专利US5,935,946、US5,922,695、US5,977,089、US6,043,230、US6,069,249)是替诺福韦的前体药物。

替诺福韦地索普西富马酸盐的化学名是9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)。CAS登记号是202138-50-9。它具有C19H30N5O10P·C4H4O4的分子式和635.52的分子量。它具有如下结构式：

替诺福韦地索普西富马酸盐(DF)是美国批准的用于与其他抗病毒药联合治疗HIV-I感染的核苷酸逆转录酶抑制剂。替诺福韦地索普西DF作为Viread(R)可得到(Gilead Science，Inc.)。

在已经研发的抗-HIV药物中是靶向HIV逆转录酶(RT)或蛋白酶这样的药物，这两种酶均是病毒复制所必要的。RT抑制剂的实例包括核苷/核苷酸RT抑制剂(NRTIs)和非-核苷RT抑制剂(NNRTIs)。目前，通常用三联药物治疗HIV-感染患者。广泛使用包含(至少)三种NRTIs的联合用药；两种NRTIs与一种或两种蛋白酶抑制剂(PI)(s)的联合用药；或两种NRTIs与NNRTI的联合用药。当在这些组合中使用两种或多种PIs时，PIs之一通常是指定低亚治疗剂量的利托那韦(ritonavir)，它作为联合给药中的其他PI(s)的消除的有效抑制剂起作用，导致病毒最大限度地抑制和由此降低出现的耐药性。

临床研究已经证实这些抗-HIV药物的三联药物远比单独使用一种药物或两种药物联合用药在预防疾病恶化和死亡方面更有效。与这种药物的不同组合的大量药物组合研究已经确立了这种组合显著减轻了HIV感染人的疾病恶化和死亡。目前指定抗-HIV药物的名称是HAART(高效抗逆转录病毒疗法)。

替诺福韦DF特别描述在WO99/05150和EP998480中。这种晶型的特征为在约4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1和30.4具有XRPD峰。此外，将这些结晶描述为不透明或灰白色并显示在约在116℃开始和约118℃DSC的吸收峰和显示在约3224、3107-3052、2986-2939、1759、1678、1620、1269和1102以厘米倒数表示的特征带。描述为约0.15-0.30g/mL的堆密度、通常约0.2-0.25g/mL。吸湿度充分高于4％的工业限，从而需要在包装产品中有干燥剂来确保稳定性。

在对替诺福韦DF进行广泛多晶型物筛选后发现替诺福韦DF是多晶型的并且在正常加工条件例如湿法制粒中可能出现从一种形式到其他形式的转化。

本发明人的目的在于通过寻找替诺福韦地索普西和其他弱有机酸的组合克服与目前替诺福韦地索普西富马酸盐相关的问题。

本发明涉及替诺福韦地索普西的新固体形式。本发明人已经鉴定了新的固体形式，在本文中描述为替诺福韦地索普西的琥珀酸盐、草酸盐、糖二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和水杨酸盐。这些固体形式可以是盐、盐的多晶型物、共结晶或共结晶的多晶型物形式。本发明人已经发现琥珀酸盐ULT-1与已知TDF 1∶1相比具有改善的溶解性与显著降低的吸湿性。

附图描述

图1A示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-1的X-射线粉末衍射图案。

图1B示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-1的DSC热分析图。

图1C示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-1的TGA热分析图。

图1D示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-1的DVS等温线图。

图2A示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-2的X-射线粉末衍射图案。

图2B示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-2的DSC热分析图。

图2C示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-2的TGA热分析图。

图3A示例替诺福韦地索普西琥珀酸盐TDSU ULT-3的X-射线粉末衍射图案。