[发明专利]抑制细胞色素P450 2D6的化合物和方法

说明书

本申请要求2007年11月28日提交的临时申请号60/990,868的优先权，其中的内容在这里作为参考被完全引入。本发明提供了抑制细胞色素P4502D6酶的化合物和方法。本发明也提供了提高被细胞色素P4502D6酶代谢的药物的治疗效果的方法、降低药物被细胞色素P4502D6酶代谢生成的毒性副产物的毒性作用的方法、增加被细胞色素P4502D6酶代谢的药物的口服生物利用度的方法以及治疗由细胞色素P4502D6酶活性引起的或恶化的疾病的方法。

发明背景

细胞色素P450s(P450)是一族与内源性和外源性化合物的氧化代谢有关的酶。P4502D6酶广泛地分布在肝脏、肠道和其他组织中(Krishna等人，Clinical Pharmacokinetics.26：144-160，1994)。P4502D6酶催化药物代谢的I期反应，产生排泄代谢物。P450s的分类基于氨基酸序列的同源性(Slaughter等人，The Annals ofPharmacotherapy 29：619-624，1995)。在哺乳动物中，CYP450亚族有超过55％的氨基酸序列相同。氨基酸序列的不同构成了将细胞色素P450酶超级家族分类为族、亚族和同工酶的基础。

细胞色素P450包含一个铁阳离子并且是一种膜连接酶，可以完成电子和能量的传递。细胞色素P450在连接到一氧化碳(CO)时在可见光谱450nm处显示出最大的吸光率(峰值)，因此被称为P450(Omura等人，J.Biol.Chem.239：2370，1964)。

超过200个编码P450s的基因已经被确定，并在这些基因被划分在超过30个基因家族中。这些基因家族被编成亚族，这些亚族在调节基因表达和氨基酸序列同源性、底物特异性、催化活性和编码酶的生理学作用上不同。

药物在体内的新陈代谢显著地影响其药效。因为很快被代谢的药物很难在体内保持有效治疗剂量，药物常常必须以更频繁、更高剂量给药，和/或通过持续释放形式给药。此外，当用该药物治疗传染病，如病毒或细菌感染时，不能保持有效治疗剂量将导致传染源产生耐药性。许多具有很强的生物活性并因此很有质量潜力的化合物因为它们的体内半衰期短的缺点而导致基本上没有用处。药物的共同代谢途径是通过一个或多个P4502D6细胞色素酶系氧化。这些酶将药物代谢成极性更大的衍生物以更易通过肾脏或肝脏排泄。首过效应是指药物通过肝脏和肠道的CYP4502D6酶系被消除。由于肠道中广泛存在的CYP450代谢，或者由于肝脏中CYP450代谢导致低血浆浓度，或二者原因皆有，首过效应可导致胃肠道药物吸收差。导致临床试验待选药物的失败的首要原因是CYP450代谢引起的口服生物利用度差。在某些情况下，CYP4502D6酶系的代谢副产物是高毒性的，并且能导致严重的副作用、癌症甚至死亡。

通过CYP4502D6酶作用的药物的一些例子包括：抗抑郁药(丙咪嗪、氯丙咪嗪、地昔帕明)、抗精神病药(氟哌丁苯、奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪)、β阻滞剂(卡维地洛、s-甲氧乙心安、丙胺苯丙酮、噻吗洛尔)、安非他明、可待因、右美沙芬、费洛克汀、s-美西律、非那西汀、普萘洛尔。

通过CYP4502D6药物代谢的一些例子包括：

右美沙芬：CYP2D6将右美沙芬代谢为右啡烷。高水平表达CYP2D6的个体(所谓的快代谢者)因其广泛的首过代谢和快速的全身清除不会从右美沙芬中收到治疗益处。

蛋白酶抑制剂：目前被表明可用于治疗HIV或HCV的蛋白酶抑制剂和非核苷酸逆转录酶抑制剂是P4502D6酶的典型的底物；具体来说，是通过CYP3A4酶代谢(参见如Sahai，AIDS 10Suppl 1：S21-5，1996)，也可能有CYP2D6参与(Kumar等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.277(1)：423-31，1996)。尽管蛋白酶抑制剂被报道是CYP3A4的抑制剂，一些非核苷逆转录酶抑制剂是CYP3A4的诱导因子，如奈伟拉平和依法韦伦(参见如Murphy等人，Expert Opin Invest Drugs 5/9：1183-99，1996)。