[发明专利]抗炎组合物和组合

说明书

本发明涉及广谱趋化因子抑制剂(BSCIs)，特别是酰氨基内酰胺类药物在防止、预防、治疗或改善炎性疾病症状中的应用。特别地，描述和要求保护由BSCI剂与一种或多种其他活性药物组合组成的改善组合物，以达到改善的抗炎效力，同时减小了副作用性质。

炎症是宿主生理防御的一个重要组成部分。为对各种刺激(例如感染或组织损伤)应答，免疫系统会向受影响的区域释放白细胞(也称作白细胞)。然后这些白细胞通过各种机制攻击侵入的病原体，所述机制包括吞噬、释放毒性中间体(例如过氧基团)和特异性细胞介导的杀灭。对于哺乳动物，包括人，这些防御机制是生存所必需的。对宿主防御的病理性破坏(例如HIV病毒感染后发生的)会导致一系列众多的机会性感染，最终会是致命性的。

然而，人们越来越清楚地认识到，时间或空间上不恰当的炎症应答与范围广泛的疾病有关，包括具有明显的白细胞组分(例如自身免疫性疾病、哮喘或动脉粥样硬化)的那些，也包括传统上不认为与白细胞有关的疾病(例如骨质疏松症或阿尔茨海默病)。在这些疾病中，白细胞通过不恰当的触发子(例如自身免疫性反应，其中抗体无意识地识别宿主蛋白质；或是累积的组织损伤，例如持续的凋落小体、细胞外胆固醇沉着或肺中的颗粒物)募集到组织中。这些疾病常会变成慢性病，因为募集的白细胞不能处理这些触发子(它们不能，例如除去或杀死所有表达自身抗原的宿主细胞或吞噬对于细胞而言过大的颗粒物)，并不断释放促炎症细胞因子，该促炎症细胞因子向空虚的任务中募集更多的白细胞。

数十年来，治疗这些疾病的炎性组分已经是全球制药工业的一个主要目标，并且已经开发出了众多类型的有用的治疗。例子包括皮质类固醇(范围包括天然、半合成和合成的药物，设计用于模拟皮质醇的作用，包括泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、氟替卡松等)、环氧合酶抑制剂(非选择性的或cox-1选择性的，例如吲哚美辛、柳氮磺吡啶和阿司匹林，近来则是cox-2选择性的，例如塞来考昔)、白三烯阻断剂(例如孟鲁司特)和抗-TNFs(例如改性的单克隆中和抗体，包括英夫利昔单抗(Remicade^TM)和阿达木单抗(Humira^TM)、TNF受体融合蛋白例如依那西普(Enbrel^TW)，以及小分子TNF-α合成抑制剂例如沙利度胺)。

但是，不可避免的是，这些药物平衡了对病理学炎症的有益效果与对宿主防御的不希望有的免疫抑制作用之间的关系。一般而言，药物的抗炎效果越强，非故意的免疫抑制副作用就越大。例如，皮质类固醇一般显示比其他药物例如环氧合酶抑制剂更大的抗炎效力，是很多严重的炎性疾病(例如，哮喘、牛皮癣、湿疹、肠易激综合征和其他很多疾病)的第一线治疗药。必须慎重衡量这种优良的抗炎效力与较大的副作用负担之间的利害关系，必须小心监测治疗的持续时间，以对患者实现净效益。

效力大的抗炎剂例如皮质类固醇的副作用不止限于对宿主防御机制免疫抑制(在接受长期、高剂量类固醇治疗的患者中导致增加的机会性感染例如念珠菌病)。免疫系统的细胞募集到了很多不直接涉及宿主防御的过程中：例如，特异性的单核细胞产生的细胞例如破骨细胞在很多组织例如骨的组织内稳态中发挥关键作用。结果，干扰免疫细胞功能的药物也会对这些组织具有不希望有的作用。结果，长期的皮质类固醇治疗与骨丢失增加有关，并最终导致骨质疏松。

皮质类固醇通过细胞核激素受体家族的蛋白质成员来介导其作用，所述细胞核激素受体是具有配体依赖性转录因子活性的细胞内受体。这些受体不只限于免疫系统的细胞，也会在宿主的组织例如肝和胰腺中控制重要的基因表达模式。结果，皮质类固醇治疗也具有与它们对非免疫细胞作用有关的副作用。例如，在儿童中，由于从脑小垂体中分泌生长激素受到抑制，长期的皮质类固醇治疗(例如，用于治疗严重的哮喘)与生长迟缓有关。类似地，长期的类固醇治疗会通过干扰胰腺释放胰岛素和胰高血糖素而影响葡萄糖内稳态，并破坏受肾上腺激素例如醛固酮调节的电解质平衡。类固醇的这些非免疫作用统称为HPA轴的去稳定化(HPA轴是下丘脑、脑下垂体和肾上腺轴的首字母缩写词，反映了连接这三种关键内分泌器官的相互连接的信号网)。HPA轴的扰动一般是类固醇治疗的剂量和持续时间的限制因素，显著减小了这类别样的高效抗炎药的临床应用。