[发明专利]树突细胞疫苗组合物及其应用

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2007年11月30日提交的美国临时专利申请号60/991,478的优先权，其通过参考全部而并入。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明由美国政府支持进行，其由下列机构资助：NIH(CA90427，CA116677)。美国享有本发明的某些权益。

技术领域

本技术一般涉及用于治疗和/或预防疾病的疫苗组合物。具体地，本发明技术涉及疫苗组合物和佐剂，其包括促炎分子和负免疫调节物的抑制剂。

发明背景

提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考都不被认为是本发明的现有技术。

T细胞识别抗原的能力取决于抗原与主要组织相容性复合体(majorhistocompatibility complex，MHC)I或MHC II蛋白的缔合。举例来说，细胞毒性T细胞对与MHC-I蛋白缔合而被呈递的抗原产生应答。因此，应该杀死受病毒感染细胞的细胞毒性T细胞在该细胞不另外表达合适的MHC-I蛋白的情况下不会杀死该细胞。辅助性T细胞识别MHC II蛋白。辅助性T细胞活性一般依赖于抗原呈递细胞上抗原的识别以及“自身”MHC-II蛋白在这些细胞上的存在。识别与自身MHC蛋白缔合的抗原的要求被称为MHC限制性。MHC-I蛋白见于几乎所有的有核细胞的表面上。MHC-II蛋白见于包括巨噬细胞、B细胞和脾树突状细胞以及皮肤朗格汉斯细胞在内的某些细胞的表面上。

在哺乳动物中设置免疫应答的一个步骤是激活识别MHC-II限制的外来抗原的CD4+辅助性T细胞。这些抗原在抗原呈递细胞如树突细胞(DCs)的细胞内体途径中被俘获和加工。在内体和溶酶体中，抗原被加工成小抗原肽，该抗原肽被复合到高尔基区室中的MHC-II上以形成抗原-MHC-II复合体。该复合体在细胞表面表达，该表达诱导CD4+T细胞的激活。

诱导哺乳动物中有效的免疫应答的其它事件涉及CD8+T细胞和B细胞的激活。当期望的蛋白以在细胞表面作为与MHC-I抗原复合的加工蛋白而呈递的方式穿过细胞时，CD8+T细胞被激活。B细胞通过它们的表面免疫球蛋白(IgM和IgD)能够与抗原相互作用，而不需要MHC蛋白。但是，CD4+T细胞的激活刺激免疫系统的所有分支(arm)。激活后，CD4+T细胞(辅助性T细胞)产生白细胞介素。这些白细胞介素帮助激活免疫系统的其它分支。例如，辅助性T细胞产生白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-5(IL-5)，这有助于B细胞产生抗体；白细胞介素-2(IL-2)，其激活CD4+T和CD8+T细胞；和γ干扰素，其激活巨噬细胞。由于识别MHC-II限制抗原的辅助性T细胞在激活和克隆扩增细胞毒性T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和B细胞中发挥重要作用，因此在应答抗原时激活辅助性T细胞的初始事件对针对该抗原的有效免疫应答的诱导是关键的。

除了T细胞在免疫应答中发挥的作用，DCs也是同样重要的。DCs是专职的抗原呈递细胞，其在维持对自体抗原的耐受性和激活先天免疫与获得性免疫中发挥关键的调节作用(Banchereau等人，1998，Nature 392：245-52；Steinman等人，2003，Annu.Rev.Immunol.21：685-711)。当DCs遇到促炎刺激物如微生物产物时，细胞的成熟过程就会通过上调细胞表面表达的负载抗原肽的MHC分子和共刺激分子引发。在成熟和归巢到局部淋巴结后，DCs通过形成免疫突触，建立起与T细胞的接触，其中T细胞受体(TCR)和共刺激分子聚集在粘附分子包围的中央区(Dustin等人，2000，Nat.Immunol.1：23-9)。一旦被激活，CD8+T细胞能够自主增殖几代并且获得细胞毒性功能而无需进一步的抗原刺激(Kaech等人，2001，Nat.Immunol.2：415-22；van Stipdonk等人，2001，Nat.Immunol.2：423-9)。因此，已经提出，DCs提供的肽-MHC复合体(信号1)和共刺激分子(信号2)的水平和持续时间对于决定抗原特异性T细胞应答的强度和命运是必要的(Lanzavecchia等人，2001，Nat.Immunol.2：487-92；Gett等人，2003，Nat.Immunol.4：355-60)。

发明概述