[发明专利]抗生素四氢-β-咔啉衍生物

说明书

相关申请

本申请要求2007年11月30日提交的题为“抗生素四氢-β-咔啉衍生物”的美国临时申请第60/991,520号(案卷号NPZ-006-1)的优先权。该说明书中所引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容都通过引用全部纳入本文。

技术领域

本发明涉及作为PPAT抑制剂的组合物以及该组合物的制备方法和应用。

发明背景

在上个世纪，抗生素得到发展，由此导致死亡率明显下降。但是，不幸的是，抗生素的广泛使用导致耐受抗生素的细菌出现，例如抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)(MRS A)，抗万古霉素的肠球菌(enterococci)(VRE)和抗青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumonias)(PRSP)。一些细菌对一定范围内的抗生素都具有耐药性，例如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株耐受异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、乙硫异烟胺、卡那霉素和利福布汀。除了耐药性外，全球旅游业的发展又将一些相对未知的细菌从隔离区域传播到新的种群。此外，还存在生物武器的细菌威胁。这些细菌不那么容易用现有的抗生素对付。

感染性细菌利用辅酶A(CoA)生物合成途径，特别是在该途径的次末步骤，该步骤依赖于磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶(PPAT)，该转移酶将三磷酸腺苷(ATP)的腺苷部分转化为4’-磷酸泛酰巯基乙胺，形成脱磷酸-CoA(dPCoA)。虽然PPAT存在于哺乳动物细胞中，但是细菌和哺乳动物PPAT酶在基本序列(约18％识别)和物理性质方面却截然不同。因此，PPAT对新抗生素表现出所需的选择性靶点。

最近的研究已经认识到一些抑制肠球菌PPAT的化合物(Leslie等，“具有新颖作用模式的抗菌邻氨基苯甲酸(Antibacterial Anthranilates with a Novel Mode of Action)”；Zhao等，“磷酸泛酰巯基乙胺腺苷酰转移酶的抑制剂(Inhibitors of Phosphopantetheine Adenylyltransferase)”；发表在2002年加利福尼亚州圣地亚哥的第42届抗微生物剂和化学疗法的跨领域年会(the 42ndInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC)，San Diego，CA，2002)上)。但是，这些化合物不适宜药物开发。而且，在一种情况下，它们的结构是多肽的，而在其它情况中，代表性的化合物对纯化的PPAT表现出较差的活性。

因此，需要一种靶向PPAT的新抗生素，用该抗生素可以治疗依赖于PPAT的细菌引起的感染。

发明概述

本发明涉及某些双环PPAT抑制剂。所揭示的化合物对于细菌，包括耐药性细菌具有抗菌活性。因此，本发明提供了作为PPAT抑制剂的化合物，用揭示的PPAT抑制剂进行治疗的方法，以及包含所揭示的PPAT抑制剂的药物组合物。

一方面，本发明提供一种对受细菌感染的对象进行治疗的方法，包括向需要该治疗的受细菌感染的对象给予有效量的结构式I表示的化合物：

以及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体。

本发明可用于治疗(治疗性或预防性)细菌感染，特别是由依赖CoA生物合成途径的细菌引起的感染，尤其是由表达PPAT酶的细菌引起的感染。另外，本发明可用于抵抗已经具有明显抗生素耐药性的细菌，特别是抵抗多药耐药性菌株，这是因为本发明的作用机理据信与现有的广泛使用的抗生素不同。

发明详述

本发明一般涉及用于治疗和预防细菌感染的方法、化合物和药物组合物。本发明尤其涉及作为PPAT抑制剂的四氢-β-咔啉衍生物。

在一个优选的实施方式中，化合物用结构式I表示：

以及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体；

式中：

环A是芳基或杂芳基，其任选在任何可取代的环原子处被取代；

J是-O-、-S-或-NR2-，其中R2是-H或任选取代的C1-C5烷基；

或者，J是-NR2′-，其中R2′是任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C7脂环族基或C3-C7环烷基；