[发明专利]用于刺猬蛋白信号、骨诱导、抗脂肪形成和WNT信号的激活的氧固醇

说明书

本申请要求2007年12月3日提交的美国临时申请60/996,729的提交日的权益，其全部内容引入本文作为参考。

本发明在National Institutes of Health授予的NIH/NIAMS拨款RO1AR050426的政府支持下进行。政府在本发明中具有一定的权利。

背景技术

氧固醇(oxysterol)形成大家族的存在于循环中以及人类和动物组织中的胆固醇的氧化衍生物。迄今为止在人类血浆中已经鉴别的氧固醇包括7α-羟基胆固醇、24S-羟基胆固醇、及4α-和4β-羟基胆固醇，其以5-500ng/ml的浓度存在。这些氧固醇在循环中具有0.5～60小时的多种半衰期，并且它们的水平可以通过老化、药物介入、和疾病发展而改变。氧固醇可通过自动氧化作为脂质过氧化作用的第二副产物形成，或者通过特定单加氧酶的作用形成，大部分的所述单加氧酶是细胞色素P450家族的酶的成员。这些酶的实例为形成7α-羟基胆固醇的胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、形成25-羟基胆固醇的胆固醇25-羟化酶、形成24S-羟基胆固醇的胆固醇24S-羟化酶(CYP46)等。此外，氧固醇可源自饮食。在氧固醇的进一步氧化和它们代谢为活性或非活性代谢物中还涉及细胞色素P450酶，所述代谢导致它们从系统中最终除去。一些氧固醇可具有对胆固醇代谢的有力影响。已经发现氧固醇存在于粥样硬化病变中。氧固醇可在多种生理过程例如细胞分化、发炎、细胞凋亡、和类固醇产生中起作用。

骨质疏松症和其并发症导致老年人口中的发病率和死亡率，并且可由并行的破骨细胞的增加的骨吸收和成骨细胞的降低的骨形成产生。

发明内容

在根据本发明的实施方式中，化合物具有式

(式I)。q可为单键或双键；和t可为单键或双键。q和t的至少一个可为单键。M可为氢(-H)、羟基(-OH)、醛氧基(-O(C＝O)H)、乙酰氧基(-O(C＝O)CH₃)、酰氧基(-O(C＝O)-烷基)、氧(＝O)、烷氧基(-O-烷基)、巯基(-SH)、烷硫基(-S-烷基)、氨基(-NH₂)、甲基氨基(-NHCH₃)、烷基氨基(-NH-烷基)、甲酰胺基(-NH(C＝O)H)、乙酰胺基(-NH(C＝O)CH₃)、和烷基酰胺基(-NH(C＝O)-烷基)，烷基具有1～6个碳。当M为氧时，则t可为双键并且q可为单键。当M为氢、羟基或乙酰氧基时，则t可为单键。E可为1～6个碳的烷基，例如甲基。R₂可为1～6个碳的烷、2～6个碳的烯、2～6个碳的炔、4～12个碳的芳烷基、5～12个碳的芳烯、5～12个碳的芳炔、4～12个碳的卤素取代的芳烷基、5～12个碳的卤素取代的芳烯、5～12个碳的卤素取代的芳炔、5～18个碳的烷基取代的芳烷基、6～18个碳的烷基取代的芳烯、6～18个碳的烷基取代的芳炔、1～6个碳的羟基取代的烷基、2～6个碳的羟基取代的烯，或2～6个碳的羟基取代的炔。例如，R₂可为7～12个碳的苯基烷、7～12个碳的卤素取代的苯基烷、8～12个碳的苯基取代的烯、8～12个碳的苯基取代的炔、5～11个碳的噻吩取代的烷、6～11个碳的噻吩取代的烯、或6～11个碳的噻吩取代的炔。

在根据本发明的实施方式中，所述化合物具有在与人类或动物细胞接触时刺激成骨细胞分化、抑制脂肪细胞分化、刺激软骨形成、刺激毛发生长、和/或刺激血管生成的活性。

例如，当q为双键，M为氢并且E为甲基时，则R₂可为除乙基、正丙基、4-甲基戊基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、和1-羟基-4-甲基戊基以外的。例如，当q是双键并且M为氢时，则R₂可为除甲基苄基以外的。