[发明专利]包含非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液

说明书

技术领域

本发明涉及一种有效且简单的制备包含非微粉化依泽替米贝(ezetimibe)微粒的悬浮液的方法，该微粒具有较小的颗粒尺寸和较高比表面积，其中所述的依泽替米贝微粒不是通过微粉化方法制备的，且其中所述的方法能够防止悬浮液中依泽替米贝微粒的二次结块。

背景技术

依泽替米贝的化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，且结构式(I)

表示一类已知能选择性抑制肠道对胆固醇及相关植物甾醇吸收的降脂化合物。其作用机理与其它类型的胆固醇降低化合物，如HMG-CoA还原酶抑制剂不同。其不会抑制肝脏中胆固醇的合成或增强胆汁分泌，却抑制胆固醇的吸收，从而使输送到肝脏的肠道胆固醇减少。该作用机制是对HMG-CoA还原酶抑制剂的补充。依泽替米贝市售的商品名是ZETIA或EZETROL，可购得其口服片剂。

依泽替米贝原料药的合成途径及其治疗或预防动脉硬化症的用途或减少血浆胆固醇水平的用途在EP 0 720 599 B1中被首次公开。文献中也已经描述了依泽替米贝或其衍生物的不同合成路线，例如US 5,856,473，EP 0 906 278 B1，EP 1 169 468 A1 and in EP 1 137 634B1。

依泽替米贝的多晶型物描述于，例如WO 2005/009955，WO2005/062897，WO 2006/060808，US 2006/0234996，IPCOM000131677D中，其中公开了基本上不含水和含水的晶型、其不同混合物以及无定型的依泽替米贝。获得的多晶型物取决于在重结晶步骤中使用的溶剂以及终产品中的水分含量(WO 2006/060808)。A型和B型依泽替米贝及其制备方法在WO 2006/060808中已经公开。IPCOM000131677D中公开了B型依泽替米贝溶剂化型，且未审结专利申请EP 07 001537.5中公开了依泽替米贝的叔丁醇溶剂化物。例如EP 1 353 696 B1中描述了，依泽替米贝可以被包括在一些不同的制剂中，该专利公开了一种组合物，其包括依泽替米贝、一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。WO 03/055464中公开了一种能够快速释放的微粉化药物粉末，其粒度分布不超过100μm，且包含至少一种活性成分，至少一种湿润剂和至少一种稀释剂，而WO 03/068186中公开了一种制剂，其包括多种活性成分，和药学上可接受的包括选自由亲水表面活性剂亲脂表面活性剂、甘油三酸酯和增溶剂构成的组中的至少一种化合物的载体。

依泽替米贝在水中几乎不溶解，这使其在水性介质，如胃肠液中表现出很低的溶出速率，这会导致在口服之后的低生物利用率。WO2006/060808通过制备比表面积比非微粉化型高得多的微粉化依泽替米贝而解决了低溶解性的问题。微粉化依泽替米贝颗粒的颗粒尺寸≤约30微米。但是，微粉化方法会受到颗粒尺寸和不良的总体流动性和操作性的限制。WO2007011349公开了通过制备颗粒获得更高比表面积的方法，该颗粒包括与至少一种药学上可接受的糖紧密结合的水溶性不佳的活性药物成分。WO 2007073389公开了制备低水溶性药物组合物的方法，其通过将药物固定在包括至少一种至少部分无定形的糖的强基质中而获得糖-基质，并将糖-药基质磨粉获得粉碎的糖-药基质作为药物组合物。WO 2007/103453是通过向含有粉碎依泽替米贝的组合物中添加亲水赋形剂，如糖或多糖来解决依泽替米贝的低溶解性问题的。

US 2007/0275052涉及一种药物组合物，其包括微粉化的依泽替米贝，其中约90％的颗粒不超过约25微米，且约50％的颗粒不超过约4微米。该申请没有记载如何制得所述的微粉化的依泽替米贝小颗粒，也没有记载如何将所述的微粉化的小颗粒引入药物组合物。

由此可见，低溶解性活性物质颗粒尺寸的减小以及随之的比表面积的增大并不总能有效增加活性物质的溶出速率和生物利用率，这是由于微粉化粉末的颗粒尺寸以及在配制过程中相应的不良整体特性(bulk property)的限制所致。已知的是，一些低溶解性药物表现出与具有较高比表面积的微粒的负电能力相关的强静电效应，以及强烈的结块倾向。微粉化物质的不良总体特性导致的结果是结块物质的流动特性降低，此外，当药物被微粉成超细颗粒时，很容易发生结块，特别是在药物组合物的制备处理过程中。这会显著降低引入药物组合物的微粉化物质的比表面积，从而大大降低低溶解性活性物质的生物利用率。