[发明专利]用于水溶性阳离子两亲性的药用活性物质给药的药物递送系统

说明书

技术领域

本发明涉及用于药用活性物质给药的药物递送系统、包括这样的药物递送系统的药用组合物和制备这样的药物递送系统的方法。而且，本发明还涉及这样的药物递送系统在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

治疗指数窄的药物具有剂量的小变化可能引起毒性作用的缺点。服用这样的药物的患者通常需要广泛地监测，以便可以调节药物水平以保证一致安全的结果。迫切需要除去这种监测的必要而不会危害一致安全的结果。当在联合治疗中使用这样的药物时，该需要变得特别重要。

联合治疗，即同时给药两种或多种药物以治疗单个疾病，用于治疗大量病症，比如例如结核病、麻疯病、癌症、疟疾和HIV/AIDS。

在许多情况下，联合治疗具有许多优点，比如降低治疗失败率、降低病死率、减缓耐药性的发展以及减少开发新药的需要。然而，联合治疗也具有许多潜在的缺点，比如联合药物之间的拮抗作用，导致其单独的活性降低；增加了不利的药物-药物相互作用的危险；与单一疗法相比增加了成本；和增加了药物相关毒性的可能。

联合化疗广泛地用于治疗不同类型的癌症，因为与单一疗法相比，它提高了存活状况(survival profile)。通过联合具有不同作用机制的抗肿瘤剂可以获得较好的结果，其在治疗期间提供了协同作用或叠加作用。

联合化疗的主要问题是与连续给药单一试剂相比，增加了毒性。这不可能通过限制剂量来抵消，因为这将引起剂量低于治疗剂量。不同的试剂也具有不同的药代动力学性质，这使得难于在靶组织中使所有药物的浓度都保持在最佳协同水平。

多柔比星是一种通常用于联合化疗的药物。它具有优良的抗癌活性，但是不幸地是，它也具有相对低的治疗指数，以及限制其使用的广谱副作用。一种这样的副作用是心脏毒性，其通常发展为急性或亚急性综合征。在更大的药物暴露下，可能出现心肌损伤，推荐的多柔比星的累积终身剂量不超过450-550mg/m²。该心脏毒性是阻止多柔比星用于老年患者和预先患有心脏病的患者的主要原因。

已经进行了一些尝试以使用常规制剂提供蒽环类/紫杉烷组合，例如多柔比星和多西他赛。这些化合物证实了具有不同作用机制的单一治疗的高活性：多柔比星抑制整个细胞周期期间酶拓扑异构酶II的发展，而多西他赛通过防止生理学微管解聚/分解而阻止分裂中期和后期之间的有丝分裂细胞分裂。证实提供的联合比相应的单一疗法更有效，但包括较高的毒性。这阻止了这种治疗成为用于治疗不同类型癌症的标准方法，特别是在某些病症比如发热性中性粒细胞减少症的情况下。

发明内容

人们期望能够创制一种药物递送系统，其能够减少广泛监测服用治疗指数窄的药物的患者的需要。

本发明的一个目的是提供这样的药物递送系统。

本发明的另一个目的是提供一种减少或消除与联合治疗相关的药物相关毒性的药物递送系统。

因此，本发明的一个实施方案涉及用于至少一种本身为阳离子两亲性分子的药用活性物质给药的药物递送系统，所述药用活性物质以所述药用活性物质和N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的复合物的颗粒的形式存在于所述药物递送系统中，所述复合物的所述颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约100nm，其中

-所述复合物的颗粒基本上是非晶形的；

-所述复合物的颗粒俘获在由N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合形成的纳米颗粒中；和

-所述N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1。

通过本发明的药物递送系统显著地改善了多种药物的治疗指数。通过使用本发明的药物递送系统显著地降低了主要由于输注后即时的药物的高浓度引起的副作用，因为它模拟延长了输注。包囊的(encapsulated)物质可以防止被代谢掉，它们通过颗粒的溶解/侵蚀逐渐释放，从而有助于保持药物浓度在治疗窗内。应当注意，除了毒性浓度之外，本发明还避免了原本可能引起抗药性的发展的亚治疗浓度。

将不同类型的药物包囊到通过本发明药物递送系统获得的纳米颗粒中使得能够将这些物质同时向作用靶点转运，使它们原本不同的药代动力学特征(多西他赛的半衰期比例如多柔比星的半衰期高5倍)同步，因而刺激了所述联合组分的协同作用的发展。

本发明适用于创制两种或多种类型的药用活性物质例如抗肿瘤物质的联合制剂。