[发明专利]叶酸盐、其组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及叶酸盐、其组合物和用途；特别地，本发明描述了晶体和无定形化合物，以及其组合物和用途，所述化合物是至少一种有机碱的叶酸盐或还原叶酸盐，或者其天然或非天然的异构体。

背景技术

叶酸，即N-[4-[[(2-氨基-1，4-二氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，和叶酸盐以及其阴离子，是水溶性维生素B9以及二氢叶酸和四氢叶酸的前体形式，和其各自阴离子的形式。它们大多以其缀合物的形式天然存在于食物中，特别是在肝脏、肾脏、酵母、水果和绿叶蔬菜中，也可以作为补充剂服用。可商购的叶酸，如上文所述的其衍生物，仍是合成制备的。

叶酸以黄色或淡桔黄色晶体粉末的形式存在，微溶于水且不溶于乙醇；易溶于碱性氢氧化物和碳酸盐的稀溶液。叶酸的水溶液对热敏感，在光和/或核黄素存在的情况下迅速分解；因此应将溶液低温、避光储存。

众所周知，复合B维生素帮助机体将碳水化合物转化为葡萄糖，其代谢以产生能量。这些维生素对脂肪和蛋白质的降解是必需的，在维持消化道内壁肌源性紧张和促进神经系统、皮肤、头发、眼、口腔和肝脏的健康中发挥重要作用。

也为人所知的是，叶酸对于新细胞的产生和维持是必需的。这在例如婴儿期和怀孕阶段的快速细胞分裂期和生长期特别重要。DNA复制需要叶酸。因此叶酸缺乏阻碍DNA合成和细胞分裂，特别是在临床上影响骨髓，快速细胞更新的部位。由于RNA和蛋白质合成不受阻碍，产生大血红细胞，即巨成红细胞，导致巨红细胞性贫血，例如巨成红细胞性贫血(在乳糜泻中可见)，以及营养源性贫血或怀孕期、婴儿期或儿童时期的贫血。因此，成人和儿童均需要叶酸以形成正常的红细胞和预防贫血。叶酸也帮助预防可导致癌症的DNA的变化。

也为人所知的是，例如不同四氢叶酸衍生物的叶酸衍生物可以用作药物或用于制备其它衍生物的基础物质。然而，也已知四氢叶酸和其衍生物具有极不稳定性，特别是由于它们对氧化的敏感性。

特别地，5-甲基四氢叶酸作为主要用于肿瘤的药物成分、作为与甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的伴随治疗和在与怀孕、抗生素治疗等相关的叶酸缺乏性贫血治疗中具有重要性。

在叶酸盐和还原叶酸盐中，钙盐可以作为相对最稳定的衍生物被提及：US 5,817,659和US 6,441,168公开了晶体盐，优选5-甲基-(6R，S)-、-(6S)-或-(6R)-四氢叶酸的钙盐，所述盐每当量所述酸具有至少一个当量结晶水。

5-甲基四氢叶酸钙盐是市面上唯一没有进一步代谢就能直接穿透血/脑屏障的叶酸衍生物。天然存在的5-甲基四氢叶酸单独以S形式存在；R形式是生化上无活性的，通过肾脏排泄。

已报道了这些盐在水中的不可溶性。

此外，供人和动物消耗的包括叶酸盐和/或还原叶酸盐的诸多组合物，以多种形式与维生素、精氨酸、赖氨酸、硫胺和/或其它活性成分一同公开于例如US 5817659、US 5,997,915、US 6,093,703、US6,241,996、US 6,254,904、US 6,261,600、US 6271374、US 6,440,450、US 6441168、US 6,444,218、US 6,451,360、US 6,514,973、US6,544,944、US 6596721、US 6,605,646、US 6,673,381、US 6,808,725、US 6,914,073、US 6,921,754、US 6,995,158、US 2002/0094970、US 2004/0219262、US 2005/0113332和US 2006/0063768中，其可作为营养补充剂或用于多种疾病的治疗和预防，所述疾病例如神经学、病理生理学和心血管的疾病，关节炎和炎症病况。

因此依然需要更高的化学稳定性以及所期望的水溶性使叶酸盐和/或还原叶酸盐和/或包含这类化合物的组合物在没有任何具体的预防下的医药应用成为可能。

发明内容

已出乎意料地发现，通过本发明可得到长期持续稳定性以及特有的高水溶性。

实际上，根据第一方面，本发明涉及选自D-葡萄糖胺和D-半乳糖胺的至少一种有机碱的，取代的或未取代的叶酸盐或还原叶酸盐，或其天然或非天然异构体的晶体或无定形化合物。

优选地，本发明的还原叶酸盐具有(6R，S)、(6S)或(6R)构型，并且特别为二氢叶酸盐或四氢叶酸盐。