[发明专利]作为糖皮质激素受体激动剂的C-21硫醚

说明书

相关申请

本申请涉及和要求2007年12月21日提交的美国临时专利申请号61/016,144的权益，该临时申请的内容全文经此引用并入本文。

发明领域

本发明涉及作为糖皮质激素受体激动剂的新型C-21类固醇衍生物及其制备方法。本发明还涉及包含本发明的C-21类固醇衍生物的药学制剂及其在涉及炎性病症和过敏病症的病状治疗中的用途。本发明的C-21类固醇衍生物表现出“离解”性质，即，将与不利的副作用相关联的代谢效应与抗炎和抗过敏效应离解，由此提供表现出比目前可购得的激动剂更好的治疗效果的糖皮质激素受体激动剂。

发明背景

糖皮质激素受体是核受体族的一部分。该受体是结合到配体上时促进或抑制基因转录的核转录因子。糖皮质激素受体激动剂天然存在或可以合成。合成糖皮质激素受体激动剂的实例包括脱氢皮质醇和地塞米松。糖皮质激素受体激动剂具有有价值的抗炎性质并在本领域中已广泛用于控制多种过敏和发炎病症，如哮喘、类风湿性关节炎、湿疹、牛皮癣等(参见例如Barnes，P.“Corticosteroids：The drugs to beat”EuropeanJournal of Pharmacology 2006，533，第2-14页)。不幸地，由于存在不利的副作用——其限制可施用于患者的药物剂量或可向患者施用该激动剂的持续时期，这类化合物的治疗潜力尚未充分最大化。副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、骨脱矿质化和骨质疏松症、眼部副作用(例如青光眼、白内障)、儿童生长迟缓、碳水化合物代谢破坏。

因此，本领域中的一个目标是开发表现出降低的副作用的糖皮质激素受体激动剂。一种方法是开发可吸入给药的糖皮质激素类。由此方式给药的药剂表现出较高的安全性，因为它们具有低的全身(systemic)生物利用度；这归因于吸入给药、缓慢肺吸收和快速清除的组合(参见例如Hogger，P.“Current Concepts for Optimizing the Therapeutic Index ofGlucocorticoid Ligands for Oral and Inhalative Use：Basic Considerationsand Clinical Reality”，Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory&Anti-Allergy Agents 2003，2，第395-408页)。根据该方法开发的化合物的实例包括氟替卡松丙酸酯及其结构相关类似物(参见例如美国专利4,335,121)、糠酸莫米松及其结构相关类似物(参见例如美国专利4,472,393)或更最近，WO 2002/12265中公开的类似物。

与吸入的糖皮质激素类相关的问题在于，尽管它们在低治疗剂量下表现出改进的安全性，但在较高剂量下或在这些药剂长时间给药时，它们的安全性降低。因此，尽管该方法优于之前开发的糖皮质激素类，在本领域中仍然需要可以以更高剂量和/或更长时间给药的糖皮质激素类，由此能够扩大可治疗的病状的范围或能够减轻不想要的副作用。

另一方法是发现将造成不想要的副作用的代谢效应与抗炎效应离解的化合物。将抗炎活性与代谢活性分离的类固醇的发现将是本领域中的一项进步。

类固醇基和非类固醇基糖皮质激素类似物是本领域中公知的。例如，WO 1999/041256描述了非类固醇性质的糖皮质激素类选择性抗炎药。GB 2,018,256、美国专利3,989,686、美国专利4,263,289和EP 0004773描述了17种硫代羧酸类固醇衍生物。WO 1997/23565描述了具有抗炎或抗过敏性质的17-β-羧基、羧基硫代和酰胺andronstane衍生物的内酯衍生物。WO 2006/043015报道了下式的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-pro-pionyloxy-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯：

具有有用的抗炎活性，同时具有极少或没有全身活性。在WO1997/24368、WO 2000/64882、WO 2003/035668、CN1414008、美国专利3,598,816和美国专利5,645,404中公开了其它衍生物。

美国专利4,861,765公开了下式的21-取代的硫醚糖皮质激素类固醇衍生物：