[发明专利]抗病毒化合物

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请依据35 U.S.C.§119(e)(1)要求2007年12月27日提交的美国临时申请系列号no.61/017,116的优先权，其全文经此引用并入本文。

发明背景

发明领域

本发明涉及新型抗病毒化合物、所述化合物的制造方法和使用所述化合物治疗各种医学疾病，包括例如病毒感染和癌症的方法。

发明背景

核苷由连接到核糖或脱氧核糖环上的核碱基构成。已经描述了核苷类似物，其中核糖被修饰环状核(“环状”)或被无环核(“无环”)替代。这些环状和无环核苷类似物的子集已表现出抗病毒活性，且一些在临床上用于治疗许多病毒感染。环核苷类似物的实例包括溴夫定、齐多夫定(AZT、Retrovir)、去羟肌苷(ddI、Videx)、扎西他滨(ddC、Hivid)、司他夫定(d4T、Zerit)和阿巴卡韦(Ziagen)。无环核苷类似物的实例包括阿昔洛韦(Zovirax)、喷昔洛韦(Denavir)、奥昔洛韦(H2G)和更昔洛韦(Cytovene)。一些抗病毒核苷类似物在细胞内被激酶磷酸化最多三次以产生核苷类似物三磷酸盐。这些磷酸化核苷类似物通过各种作用机制，包括抑制病毒酶，如DNA聚合酶和逆转录酶来发挥它们的抗病毒活性。

利巴韦林是对RNA和DNA病毒，如丙型肝炎病毒(HCV)表现出一定抗病毒活性的环核苷类似物的实例。不同于其它核苷类似物，尚未确定利巴韦林的抗病毒，如HCV的作用的主要机制。[Dixit，NM；Perelson，AS Cell Mol Life Sci 2006，63，832；经此引用并入本文]。但是，利巴韦林的活性形式由其三种5’-磷酸化状态构成[Wu，JZ；Larson，G；Walker，H；Shim，JH；Hong，Z Antimicro Agent Chemother 2005，49，2164；经此引用并入本文]。例如，利巴韦林5’-单磷酸盐可以抑制肌苷酸脱氢酶(IMPDH)——在支持病毒复制方面发挥作用的酶[Gish，RG J Antimicrob Chemother 2005，57，8；经此引用并入本文]。

直接给予磷酸化化合物，如磷酸化核苷类似物的主要限制在于，它们从胃肠道中的吸收差。另外，许多必须肠道外给药。此外，带负电的磷酸根部分会干扰细胞渗透，造成降低的抗病毒或抗增殖活性。

在一些情况下，磷酸化核苷类似物也与毒性效应相关联。例如，利巴韦林的主要限制之一是溶血性贫血副作用[Russmann，S；Grattagliano，I；Portincasa，P；Palmieri，VO；Palasciano，G Curr Med Chem 2006，13，3351；经此引用并入本文]。贫血归因于利巴韦林-5’-三磷酸盐(RTP)在红细胞中的过度积聚，这会竞争性抑制腺苷三磷酸盐(ATP)依赖性利用。红细胞由于它们缺乏可将RTP降解回利巴韦林的脱磷酸酶而积聚RTP。

因此，始终需要更无毒、更有效的磷酸化核苷类似物以治疗各种失调症，如病毒感染造成的那些、癌症和与不适当的细胞增殖相关的其它疾病，例如自身免疫病。

发明概述

本发明提供了通过提供脂质修饰的磷酸二酯(phosphodiester)核苷前药作为抗病毒剂来将磷酸化核苷类似物输递至病毒感染细胞或癌细胞的方式。这些脂质修饰的磷酸二酯核苷前药在给予需要其的对象时使母体核苷类似物上的有害副作用最小化。

第一方面，本发明提供脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物及其药物组合物。这一组合物在一些实施方案中是共价连接(直接或间接通过连接分子)到取代脂质，如未取代的烷基甘油、烷基丙二醇或烷基乙二醇上的磷酸化核苷类似物，其充当抗病毒剂的前药。这种组合物在另一些实施方案中可用于预防和/或治疗病毒感染，尤其是具有可检出的HCV和代偿性肝病(compensated liver disease)的成年人的丙型肝炎(HCV)；如呼吸道合胞病毒(RSV)、流行性感冒和SARS之类的疾病；如生殖器疱疹(HSV-1/2)、带状疱疹(VZV)、单核细胞增多症(EBV)、CMV视网膜炎和/或源自HHV-6A、HHV-6B和HHV-8的其它疱疹病毒感染之类的疾病；和获益于抗病毒药物疗法的其它疾病和病状。

第二方面，本发明提供制备脂质修饰的磷酸二酯核苷前药化合物的方法。该方法在一些实施方案中利用亚磷酰胺(phosphoramidite)化学合成本发明的化合物。