[发明专利]用于获得不同的治疗适应症所需要的血浆孕酮水平的方法和药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于获得和保持人体中的孕酮血浆水平持续8天在42ng/mL和3.5ng/mL之间及最高血浆浓度(Cmax)在12ng/mL和42ng/mL之间，足以应用于需要所述孕酮浓度的几种治疗症状的方法和药物组合物的设计。

技术领域

发明背景

虽然在本领域中存在许多以控制的形式递送药物并且更具体地用于提供激素的药物组合物；但是在每种情况下都有一些显著的缺点。例如，据报导当孕酮被口服施用时由于首过效应呈现了经受了普遍的肝代谢缺点；其中形成的代谢产物可具有除通过这种方式的有限的孕酮生物利用度外的继发效应。因此，口服施用治疗要求较高的孕酮剂量并且因此，由于较高的接触它们具有不利事件的较高可能性。

本发明是用于获得更精确的血浆浓度、可重复的并具有由较少注射数量和频率的治疗期间较低变化的可选方案，用目前可获得的治疗和含孕酮的产品不可能获得的事实。本发明的方法主题在医学实践中可能适用于需要孕酮的几种治疗性病状如治疗继发性闭经、功能失调性子宫出血、经前期综合征(当需要较高的孕酮浓度时)、卵巢切除的妇女中的孕酮替代、在辅助生殖过程、由于黄体不足的先兆流产和复发流产的预防、早产、子宫内膜异位、子宫内膜增生、多毛症及其他病状中的黄体期支持的孕酮补给。

本发明的方法允许血浆中的孕酮在需要的治疗水平内用于上段描述的病状达8天的更长的持久性，而无用常规治疗所观察到的风险且防止迄今已知的重复的孕酮施用可导致治疗中观察到的血浆浓度的变化。

本发明适用于作为可注射的悬浮液施用的孕酮，允许获得第2页中要求孕酮的需要的血浆浓度范围。不考虑有效成分颗粒的几何形状，本发明还适用于任何类型的可注射悬浮液，即，适用于具有严格确定的几何形状如球状颗粒或如无确定的几何形状的晶体的颗粒悬浮液。鉴于上述，对于本发明领域最接近的声明是美国专利第5,360,616(′616)号和美国专利第5,643,604(′604)号，二者都在Aplicaciones Farmacéuticas，S.A.de CV的名下。

专利(′616)涉及由1微米至300微米的无孔的固体甾体微球组成的调控释放药物产品的药物组合物，通过喷雾法和冷冻法制备。但是，这个专利仅提到调控释放微球制剂及其制备过程但未公开可能的体内调控释放的应用，其允许在人体中达到可用于使用孕酮的几种治疗选择，具体是第2页中公开的那些的血浆水平。

专利(′604)涉及肠胃外剂型，其中有效成分被包含微球中，即通过一种或多种药理学上无活性的载体物质决定的球形结构中，但未公开其体内调控释放的可能的应用，其允许在人体中达到可用于主要使用孕酮用于黄体期支持的几种治疗选择。

迄今已知的药物组合物还未达到用单个剂量在多于一天期间维持适合需要孕酮的治疗、具体是第2页中描述的那些的治疗的孕酮血浆浓度。

发明概述

然而，本发明包括用于获得和维持更精确的、可重复的血浆浓度且随着涉及的治疗具有较少的变化的方法，用迄今可获得的药物治疗和产品不会获得的事实。

在来自本发明的另一实施方案中，可能以单次注射或多次注射施用孕酮，因为自从首次注射，血浆中的孕酮持久地可能达到第二页中描述的病状需要的范围。

另外在本发明的另一个实施方案中，药物组合物以球形微粒或无任何确定的几何形状的微粒的可注射悬浮液的形式被提供。

发明目的

本发明的目的是提供用于每周单次施用孕酮的治疗选择而防止一天一次、甚至一天二次至三次的施用，以便用单次100mg孕酮注射维持孕酮血浆水平持续8天在13ng/mL和3.5ng/mL之间。

在可选的实施方案中本发明的另一个目的是用200mg孕酮的单次注射保持孕酮血浆水平持续8天在20ng/mL和7ng/mL之间。

在可选的实施方案中本发明的另一个目的是每周四次注射200mg孕酮以维持孕酮血浆水平在26ng/mL和8ng/mL之间。

本发明的另一个目的是在可选的实施方案中每周四次注射300mg孕酮以维持孕酮血浆水平在42ng/mL和13ng/mL之间。

本发明的另一个目的是降低口服需要的孕酮的施用频次和量以便降低由频繁的和持久的接触孕酮引起的副反应的可能性。

本发明的另一个目的是防止施用孕酮油性溶液后观察到的血浆浓度的最高峰和与由所述最高峰引起的高血浆浓度的孕酮相关的可能的副反应。

本发明的另一个目的是降低用包含孕酮的、需要每天单次注射的可注射的油性溶液观察到的外伤性事件和局部应激性。