[发明专利]针对HER2的细胞外结构域2和3的抗体

说明书

发明领域

本发明总体上涉及HER2的细胞外结构域的氨基酸亚群、靶向这类亚群的抗体、以及相关的方法和用途，如治疗方法和用途。 

背景

HER2 

人表皮生长因子受体2(HER2或erbB-2)是一个跨膜受体酪氨酸激酶家族的表皮生长因子受体家族(EGFR、HER2、HER3、以及HER4)的一员。这些受体具有在40％-50％之间的总体序列一致性并且具有相似的结构域。它们都含有一种细胞外配体结合结构域、一个单一的跨膜结构域、以及细胞内酪氨酸激酶和调节结构域。 

HER2相关的失调 

已经发现表皮生长因子受体家族的成员在许多种癌症类型(如上皮细胞的恶性肿瘤)中促进了肿瘤细胞增殖。已经在许多种人类癌症中研究了HER2，并且已经发现在许多肿瘤中被上调了，特别是在乳癌、肺癌、胰腺和结肠直肠癌、以及肾母细胞瘤中，而且在卵巢癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肾癌、头部和颈部癌、胃癌、食管癌、以及前列腺癌中(Ménard et al(2001)Annals of Oncology 12(Suppl.1)S15-S19)。 

癌症 

癌症是在西方世界中疾病和死亡的最普通的原因之一。通常，对于癌症的大多数形式，发病率随着年龄而增加。随着人类种群持续活得更长，由于一般健康状态的增进，癌症可能影响个体数量的增加。虽然在环境因素(饮食、吸烟、紫 外线辐射等等)连同遗传因素(“癌基因”如p53、APC、BRCA1、XP等的种系突变)与癌症的发生风险之间提供一种联系的知识体有增加，最普通癌症的类型的病因大部分仍然是未知的。 

从一种细胞生物学观点看没有完全令人满意的癌症的定义，尽管事实上癌症基本上是一种细胞疾病并且被定义为具有净细胞生长以及抗群体行为的一种转化细胞群体。恶性转化代表基于不可逆的遗传改变以向一种恶性表型的转变。虽然这还没有正式证明，恶性转化是被认为是发生在一个细胞中，随后从该细胞发展出的肿瘤开始了(“癌症的克隆性”教义)。致癌作用是通过它产生癌症的过程并且通常被认为包括最后导致恶性肿瘤生长的多个事件。这种多级过程包括如果干限速步骤，如突变以及还可能的次生事件的加入，其导致在癌前期增殖阶段之后癌症的形成。这些分级改变涉及决定细胞分裂、不合群行为、以及细胞死亡的重要调节通路的错误(突变)的累积。与周围的细胞相比，每一种这些改变可以提供一种选择性达尔文生长优势，导致在肿瘤细胞群中的净生长。一种恶性肿瘤不仅必需由这些转化肿瘤细胞它们本身组成，而且周围正常细胞充当为一种支持性基质。这种募集的癌基质包括结缔组织、血管、以及各种其他的正常细胞例如炎症细胞，它们一致地起作用从而为这些转化肿瘤细胞提供持续肿瘤生长必需的信号。 

最常见的癌症的形式出现在体细胞中并且主要是上皮细胞起源的，例如前列腺、乳房、结肠、泌尿道以及皮肤；随后是从造血系起源的癌症例如白血病和淋巴瘤、从神经外胚层起源的癌症例如恶性胶质瘤、以及软组织肿瘤例如肉瘤。 

乳癌 

乳癌是全世界癌症的第二最常见的形式，并且到目前为止是女性最频繁发生的癌症。由Parkin等人提出的来自GLOBOCAM2002数据库的资料揭示在2002年有115万个新病例并且在相同期间有41万个死亡病例(Parkin DM et al.(2005)CA Cancer J Clin 55，74-108)。如果在一个早期检测出，则对于生活在一个发达国家中的患者预后是相对好的，与在一个发展中国家中的57％相比，具有73％的总体五年生存率。该发病率正在缓慢增加，并且在发达国家中大约每九个女性中有 一个在她的一生中被认为患上乳癌。虽然与雌性类固醇激素相关的生活方式改变(包括暴露于外源性激素)影响发展乳癌的风险，这些因素仅仅组成了病因学的一小部分，并且预防操作的益处被认为是低的。死亡率的降低是由于通过乳房X线照相术筛选的早期检测以及现代辅助全身疗法的使用。 

癌症的治疗以及疗法 

癌症的治疗包括例如：外科手术、放射疗法、化学疗法、靶向治疗、免疫疗法、激素疗法、以及血管生成抑制剂。 

一种靶向治疗的实例是用治疗性抗体的治疗(抗体疗法)，它可以是一种有吸引力的途径，因为它靶向肿瘤细胞，与例如选择性雌激素受体调节剂(SERM)以及作为常规全身性治疗的化学疗法相反。 

乳癌的治疗