[发明专利]ON01910.NA促进在抗药性肿瘤中化学治疗剂的活性

说明书

背景技术

大范围抗癌的化学治疗剂的作用通常是通过破坏细胞分裂或抑制相对快速分裂细胞的细胞凋零死亡而抑制细胞增生。一种策略是抑制细胞增生，使用核苷酸类似物化学治疗剂，例如克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、沙帕他滨(sapacitabine)与吉西他滨(gemcitabine)。這些話和物結構類似且典型作用是至少通過干擾DNA複製。核苷酸类似物化学治疗剂用於治療或是研究用於治療許多癌症種類，包含恶性血液疾病(hematological malignancies)，例如白血并与淋巴癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底细胞癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、黑素瘤、神经胶质瘤、食道癌、宫颈癌与骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome)。

用化学治疗剂的治疗通常造成对于一或多种通过不同机制的化学治疗药物的抗药性发展。例如，癌症中吉西他滨的抗药性是广泛的问题。在肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌与卵巢癌核准的且在治疗至少肝炎与食道癌的治疗研究中以及淋巴癌与其它癌症的实验治疗，大部分比例的癌症病人在他们照护的某时点结束接受吉西他滨。虽然这些例子中三分之一的药物核准，但是大部分是不反应且甚至反应最后助长抗药性。

吉西他滨的抗药性在胰腺癌特别严重，而对于胰腺癌并没有其它核准的化学治疗法。尽管许多癌症种类的治疗进步，但是胰腺癌仍难以治疗，且长期的存活率低。在2004年，美国胰腺癌发生估计为31,860，预计31,270死亡。心要发展的限制之一是缺少适当的临床前模式。

整体而言，胰分泌腺(exocrine pancreas)癌约5％病患在发现癌症之后存活5年。甚至具有局部疾病的病还，5年相对存活率约为20％。关于具有区域疾病的病患，5年相对存活率约为8％。若有扩散，5年存活率为2％。虽然吉西他滨被通过用于治疗胰腺癌病患，但是约75％至90％的病患具有此种治疗的最小效益。在第一线吉西他滨治疗失败后，对于晚期胰腺癌病患，无法提供证据基础的治疗建议。

过去这几年来，许多临床试验已经探索用于胰腺癌的新药活性或是与吉西他滨结合的活性。这些研究的结果大部分都为否定。尽管是在第二期研究中的活性数据，目前仍没有单独药剂或是结合策略优于单独使用吉西他滨的研究。这不仅适用于习知药物，也适用于标的药剂，例如基质金薯蛋白酶(matrix metal loproteinase，MMP)与法尼基转移酶抑制剂(farnesyl-transferase inhibitors，FTI)。

已有研究辨识用于对吉西他滨治疗失败的癌脏癌病患的适当治疗，但结果已被混淆。在一研究中，治疗包含65mg/m²的多西紫杉醇(docetaxel)与160mg/m²的伊立替康(irinotecan)，每21天共同投药。在研究因过多毒性而结束之前，有14个病患参加。最常见3/4级毒性包含中性球低下/白血球减少、恶心与呕吐以及腹泻。一半的病患仅接受一个治疗周期，在36天治疗失败的中间时间。虽然有三个病患具有稳定疾病至少六个周期，但是未察觉客观反应。整个群体的整体存活为134天，六个月的存活率为36％。在另一个研究中，具有吉西他滨抗药性的胰腺癌病患是用S-I加顺铂(cisplatin)(CDDP)治疗以决定反应速率与毒性。参加的17个病患中的5个(29.4％)达到部分反应，并且2个病患(11.8％)具有稳定疾病。治疗毒性为可接受的。中间存活时间为10个月(范围，20个月)，63.7％与31.9％病患分别在第6个月与第12个月仍存活。

发明概述