[发明专利]α-巯基-酰胺

说明书

发明领域

本发明涉及α-巯基-酰胺、其制备方法以及所述化合物作为中性内肽酶(NEP)抑制剂的用途以及特别涉及含有这类化合物的药剂。

发明背景

例如在WO 1997/011717中公开了多种NEP抑制剂及其用途。但是，仍然需要有高度有效和选择性的活性化合物。在本文中，改善化合物的药物动力学性质、从而产生较好的口服生物利用度和/或改善其全面安全性是首要的。针对较好生物利用度的性质例如有提高的吸收、代谢稳定性或溶解性或者优化的亲油性。针对较好安全性的性质例如有增加的对抗药物代谢酶如细胞色素P450酶的选择性或者增加的对抗其它作用于血管的锌金属蛋白酶如血管紧张素转化酶(ACE)和氨肽酶P(APP)的选择性。

发明详述

因此，本发明提供了通式(I)的取代杂环，

其中：

A是单环C_3-8-环烷基或单环饱和杂环基，其各自是未取代的或者被1-3个C_1-8-烷氧基、C_1-8-烷基、卤素、羟基或氧代基所取代；

R¹是C_1-8-烷基、芳基-C_1-8-烷基、杂环基或杂环基-C_1-8-烷基，其中在C_1-8-烷基、芳基-C_1-8-烷基或杂环基-C_1-8-烷基中的C_1-8-烷基是未取代的或者被1-3个C_1-8-烷氧基、卤素、羟基或氧代基所取代；

R²是C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷基、C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷基、C_1-8-烷基、芳基、芳基-C_1-8-烷基、卤代-C_1-8-烷基、杂环基或杂环基-C_1-8-烷基，其中在芳基-C_1-8-烷基或杂环基-C_1-8-烷基中的C_1-8-烷基是未取代的或者被1-3个C_1-8-烷氧基、羧基、卤素、羟基或氧代基所取代；

其中芳基或杂环基部分是未取代的或取代的；

其中硫羟基是未被保护的或被保护基R_a所保护，所述的保护基R_a在生理条件下被水解而产生式(I)化合物；

衍生自式(I)化合物的二硫化物衍生物和式(I)化合物的盐、优选其可药用盐。

硫羟保护基R_a例如是酰基或磺酰基，它们是未取代的或者被一个或多个卤素(氟或氯)、羟基、N，N-二-C_1-8-烷基-胺、吗啉或C_1-8-烷氧基所取代，或者是N，N-二-C₁-C₄-烷基氨基羰基。酰基优选是烷酰基、更优选C_1-8-烷酰基如甲酰基、乙酰基、氟乙酰基、氯乙酰基、二甲基氨基乙酰基或者芳酰基如苯甲酰基。可以使用本领域技术人员可用的和已知的试验系统来鉴别另外的适宜的硫羟保护基。