[发明专利](S)-(-)-非洛地平的制备方法

权利要求书

1.一种制备(S)-(-)-非洛地平的方法，包括下面的步骤：

(a)通过使式2的(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油与二氢吡喃(DHP)反应并加入亲核试剂(Nu)获得式3化合物；

式2

式3

(b)通过使式3化合物与式4的丁烯酸内酯反应获得式5化合物；

式4

式5

(c)通过使式5化合物与式6的2，3-二氯苯甲醛反应，获得式7化合物；

式6

式7

(d)通过使式7化合物与式8的3-氨基-2-丁烯酸乙酯反应，获得式9的非洛地平中间体；

式8

式9

(e)通过用酸处理式9的非洛地平中间体，分离(S)-异构体；以及；

(f)通过用甲醇盐选择性酯交换该(S)-异构体，获得式1的(S)-(-)-非洛地平式1。

2.根据权利要求1所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，进一步包括：

在制备(S)-(-)-非洛地平之后使回收的手性辅助基团与DHP反应，以转化成式3化合物。

3.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述亲核基团(Nu)是选自以下可以与环氧化物反应的亲核试剂中的任何一种，所述亲核试剂包括R₁SH、R₁R₂NH、R₁OH、RR₂R₃CH及其共轭碱，其中，R和R₃代表H，R₁代表苯基，R₂代表甲苯磺酸基(Ts)。

4.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述酸选自甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶甲苯磺酸盐或乙酸。

5.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述甲醇盐是甲醇钠。

6.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，步骤(c)中，通过重结晶或者硅胶层析法分离所述异构体。