[发明专利](S)-(-)-非洛地平的制备方法

说明书

技术领域

本方案涉及以(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油为起始原料制备(S)-(-)-非洛地平的方法，更具体地涉及在制备1-羟乙基衍生物中间体之后从分离的(S)-异构体通过选择性酯交换反应有效地制备(S)-(-)-非洛地平的方法。

背景技术

非洛地平是4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二羧酸乙基甲基酯的通用名，其结构式如式1所示。它是长效钙通道阻断剂，因其在治疗例如心绞痛的心血管疾病和高血压方面的有效性而为人们所熟知。

式1

如式1所示，非洛地平是具有不对称碳的手性化合物。一般而言，在手性化合物作为药物的治疗效果方面，纯异构体化合物相对于异构体混合物是很有优势的。而且，按照异构体化合物或其盐形式的立体构型，手性化合物具有不同的药理学特征。就非洛地平而言，(S)-(-)-异构体在治疗效果和药动力学特征方面确实优于(R)-(-)-异构体(见Eur.J.Clin.Pharm.，1993，44，113，P.A.Soon等人)。因此，需要开发合成手性化合物，即光学纯非洛地平的技术。

合成外消旋非洛地平的方法披露在韩国专利号10-0488384等文献中。同时，在立体选择性合成(S)-(-)-非洛地平方面，也有文献披露了通过用手性辅助基团分离非对映异构体中间体的方法(见Tetrahedon.Lett.，1989，30，6423，B，Lamm等人)、通过光学拆分单羧酸中间体的合成方法(见WO 88/07524)、通过用手性辅助基团从吡啶类化合物不对称还原的合成方法(见Molecules(ECHC)，1996，16)等等，但是它们在直接的工业化应用方面存在限制，尚没有文献披露光学纯获得(S)-(-)-非洛地平的方法或者可以工业化应用的合成方法。而且，尽管在相关衍生化合物方面已经披露了采用酶来光学拆分的方法(见Curr.Org.Chem.1999，3，77，K.Achiwa等人)，但是该方法不适于(S)-(-)-非洛地平的合成。

在上述方法中，目前用手性辅助基团的合成方法是最切实可行的方法，并且其可行的合成过程已有详细记载，但是需要吸电子基团在手性醇的β-位形成阴离子，该手性醇与该手性辅助基团形成酯。

发明内容

技术问题

本方案使用多种手性辅助基团进行选择性酯交换反应，将其作为中心反应，以克服(S)-(-)-非洛地平传统制备方法中的选择性氢化的限制。

本方案涉及(S)-(-)-非洛地平的制备方法，其用低价的(R)-缩水甘油或者(S)-缩水甘油作为选择性酯交换反应的起始原料并使用手性辅助基团，其与传统的合成方法相比简单、经济，并且各种中间体可以被保护，所以该方法适用于包括非洛地平在内的二氢吡啶化合物的不对称合成。

技术方案

本方案提供的合成(S)-(-)-非洛地平的方法包括下面的步骤：用(R)-缩水甘油或者(S)-缩水甘油为起始原料合成用于光学拆分的手性辅助基团；从该辅助基团合成非洛地平中间体；分离两个非对映异构体；以及通过直接的甲醇钠处理选择性地酯交换β-羟基酯。

本方法可以不用选择性的酯氢化以及通过采用光解中间体的甲基酯的合成过程，而直接从中间体合成非洛地平。因此，与传统方法相比可以省去一个步骤，并且该手性辅助基团可以回收再利用，这是本发明的优势。

下面将详细说明本发明。

具体实施方式

本发明包括两个步骤：合成用于区分非洛地平光学异构体的手性辅助基团以及用它合成(S)-(-)-非洛地平。

如反应式1所示，首先向一种化合物中加入各种亲核试剂(Nu)制得手性辅助基团，所述化合物是通过在诸如对吡啶甲苯磺酸盐(PPTs)、对甲苯磺酸(TsOH)、樟脑磺酸的催化剂的存在下使(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油与二氢吡喃反应而得。这时，所述亲核试剂包括所有可以与环氧化物反应的亲核试剂，以及R₁SH、R₁R₂NH、R₁OH、RR₂R₃CH等，或其共轭碱，即去掉一个氢离子后得到的形式，在该反应式中，R和R₃代表H，R₁代表苯基，R₂代表甲苯磺酸基(Ts)。

反应式1