[发明专利]耐受乙醇影响的pH依赖性受控释放的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及麻醉药(阿片类药物)的pH依赖性受控释放的药物组合物，所述药物具有针对乙醇对活性化合物释放的影响的降低的敏感性。

背景技术

US 2003/0118641A1描述了降低含有可提取的阿片类的口服药物形式的滥用可能性的过程。在该过程中，特别地提供了对抗由常用的家用溶剂诸如异丙醇、伏特加酒、白酒醋、热水或过氧化物、在稀醇中的0.01HCl导致的活性化合物提取。建议使用形成基质的聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制微粉化形式的活性化合物。离子交换材料对于增加对抗活性化合物提取的作用是决定性的。形成基质的聚合物显然充当药物核芯的结构赋予剂。具体说明了用于形成基质的聚合物的可能物质的长名单，该名单中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。优选的基质形成剂是C₁-C₆-羟烷基-纤维素。

US 2004/0052731A1描述了特别适合阿片类活性化合物的药物形式，其将有助于降低由不当给药所带来的滥用可能性。建议将亲脂性活性化合物变体与水不溶性添加剂诸如例如脂肪酸或交联的水溶性多糖组合。

US 2005/0163856A1描述了使用含有羟考酮的药物形式治疗疼痛患者的治疗过程，所述药物形式具有降低由在溶剂中溶出和随后的不当给药所带来的滥用可能性。为此目的，活性化合物应使用选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟乙基纤维素的形成基质的聚合物进行配制。

WO 2006/002884A1描述了谨防滥用的口服给药形式，其含有抗断裂性为至少500N的聚合物，特别是聚氧化烯烃。

WO 2006/094083A1描述了具有受控的文拉法辛释放特征的药物形式。为了降低由于添加乙醇所带来的滥用可能性，将活性化合物结合到胶凝交联聚合物例如黄原胶的基质中。可加入另外的疏水性聚合物，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作为添加剂。

WO 2006/125483描述了聚合物混合物用于制备有包衣的药物制剂的应用和具有混合聚合物包衣的药物制剂。该聚合物混合物意欲提供改变的释放模式，专用于不同药物成分的特定治疗要求，这些要求不能通过使用标准聚合物得以实现。没有关于乙醇耐受药物形式的指示。在实施例中，描述了用NE与FS以5到50重量％的FS的比率的混合物进行包衣的药物形式。然而在实施例中未使用或者在说明书中没有推荐使用如本发明所用的大量的滑石。包衣的合适的厚度为核芯重量的2-20重量％，比本发明所要求的包衣厚度低得多。

WO 1994/0022431A1描述了含有用于给药的治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。其含有至少50个颗粒大小为0.7到1.4毫米的单个颗粒。每个颗粒具有用屏障层包衣并含有吗啡盐的核芯。屏障层含有至少一种选自乙基纤维素、由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯合成的共聚物和天然蜡的水不溶性组分以及增塑剂，用于提供通过包衣屏障层的药物释放，其实质上不依赖于范围为1.0到7.0的pH。在给予单剂所述制剂后的至少12小时期间获得的吗啡的血清浓度是最大血清浓度的至少50％。

US 2007/053698公开了阿片类(包括但不限于氢吗啡酮和羟考酮)的持续释放给药的方法，该方法在与含水的醇的共摄取方面表现出改善的性质。

定义

pH依赖性受控释放的药物组合物

pH依赖性受控释放的药物组合物是指包含药物成分的药物组合物，所述药物成分为阿片类并且用药学可接受的成膜聚合物和任选的其它的药学可接受的赋形剂进行配制，其中药物组合物显示药物成分的pH依赖性受控释放。

pH依赖性受控释放

药物成分的pH依赖性受控释放是指当药物组合物在体外溶出试验中暴露于具有不同pH值的经缓冲的USP介质中时，所述pH值位于约pH 1到约pH 7的范围内并以约1个pH间隔改变，药物成分在一定的时间间隔在介质中释放或溶出的量在具有不同pH值的介质中显著不同。

具有不同pH值的经缓冲的USP介质是本领域技术人员已知的。具有不同pH值的USP介质可具有例如pH 1.2、pH 2.0、pH5.8、pH 6.8和pH 7.4的pH值。体外溶出试验可在USP溶出装置例如II号装置中(桨法)，37℃，溶出搅拌速率100rpm下进行，一定的时间间隔可为例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时或甚至更长的小时数。

当在具有不同的pH值pH 1.2、2.0、4.5、6.8和7.4的介质中试验时，在具有不同pH值的介质中的溶解速率显著不同。