[发明专利]吡罗昔康β-环糊精包合物及其片剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及吡罗昔康β-环糊精包合物及其片剂的制备方法。

背景技术

吡罗昔康(Piroxicam)是一种非甾体消炎、镇痛药，由辉瑞公司(Pfizer)于七十年代初开发。吡罗昔康主要用于治疗风湿关节炎和类风湿关节炎，有明显的镇痛、抗炎及一定的消肿作用，近期有效率约85％。吡罗昔康的蛋白结合率大于90％，消除半衰期为约45小时，所以能一天给药一次。用于治疗风湿关节炎的剂量，通常为20-40mg(一天一次)。常见的不良反应为胃肠道症状，当剂量大于20mg时，可能发生胃肠道粘膜损害，甚至溃疡。由于吡罗昔康的口服吸收较慢，所以它不大适用于处理急性痛症。

吡罗昔康在水中难溶(pH5，37℃时溶解度为0.003％)，具有低的表面润湿性、高的晶格能及良好的膜渗透特性。临床前研究和临床研究已经证明，吡罗昔康β-环糊精包合物的口服吸收方式比吡罗昔康单独的口服吸收方式更快和更有效(Deroubaix等人Eur J Clin Pharmacol1995，47，531)。考虑到化学计量，摩尔比1∶2.0～2.5的包合络合物比1∶1或1∶4比例的包合络合物更佳(Acerbi，Drug Invest 1990，2(4)，42)。在美国化学文摘(CA)中，吡罗昔康β-环糊精包合物(1∶2.5)(CAS：96684-40-1)有数种制造技术或工艺。最常见的是采用单一的冷冻干燥法的制备工艺，这种制备工艺主要存在两个不足的方面：1、操作复杂，生产成本高，进行工业化生产的难度很大；2、所得包合物呈粉状结构，流动性能差，对使用该包合物生产口服固体制剂很难控制产品的重量差异或者装量差异。也就是说，使用该包合物生产口服固体制剂产品质量难以得到保证。

发明内容

针对以上现有技术的不足，本发明的一个目的是提供一种吡罗昔康β-环糊精包合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供一种包含上述包合物的片剂的制备方法。

本发明的制备方法中，实际工艺条件确定的原则：1、产物吡罗昔康β-环糊精包合物中包合的吡罗昔康的含量应为9.50-11.50％，游离的吡罗昔康应低于2％；2、工艺易于工业化生产；3、成本低，工艺能耗低。根据上述的确定工艺条件的原则，本发明人经过大量的试验确定了吡罗昔康β-环糊精包合物的制备方法。

本发明的吡罗昔康β-环糊精包合物的制备方法采用喷雾干燥与真空干燥相结合的方法。具体包括：

A、将8.3重量份的β-环糊精加入到约26重量份的纯化水中，加热至70～80℃，搅拌溶解，用0.1M氢氧化钠溶液调pH值至8.0～11.0；再缓慢加入1重量份的吡罗昔康，完全溶解成混合液；

B、混合液在70～80℃保温1～3小时；

C、混合液在pH值8.0～11.0，温度70～80℃的条件下喷雾干燥；

D、将得到的粉末再次真空干燥至少3小时即得。

上述的A步骤中，所述的吡罗昔康需用95％乙醇分散，并且乙醇与吡罗昔康的重量比为3∶1。

上述的B步骤中，在保温的过程中不断搅拌。

上述的C步骤中，喷雾干燥的条件为：进风温度大于180℃，出风温度大于90℃。

上述的D步骤中，真空干燥的条件为：真空度控制在0.08MPa、温度控制在65℃-80℃。

用本发明的制备方法获得的吡罗昔康β-环糊精包合物具有良好的流动性能，可以采取直接压片或充填的方法制备具有镇痛、消炎和抗风湿性的口服给药制剂，尤其是片剂。口服片剂每片剂量含有约200mg的吡罗昔康β-环糊精包合物(相当于20mg吡罗昔康)。

β-环糊精包合吡罗昔康是以络合方式形成无定形结构。β-环糊精包合物中的吡罗昔康呈现正负变换的两性离子结构，类似于水合假多晶型物(II)的这种结构那样进行电子移位。由于与β-环糊精通过静电和氢键的化学相互作用，因此这种结构是稳定的。两性离子结构的双极性特征提高了吡罗昔康的溶解性能和溶出速度，从而提高了它的吸收速度。

实验证明：当吡罗昔康β-环糊精包合物吸收一定量的水分(大于6.0％)时，两者的这种结构会被破坏致使吡罗昔康从包合物中游离出来，从而严重影响到产品质量。因此在吡罗昔康β-环糊精包合物的制备工艺中，本发明人采用了喷雾干燥与真空干燥相结合的方法来确保所得包合物中水分含量，取得意料不到的效果，同时喷雾干燥得到的包合物呈圆球状，具有良好流动性能，有利于采用直接压片或充填法制备口服固体制剂，如片剂、泡腾片或硬胶囊剂。