[发明专利]一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物、制备方法及其在制备治疗祛痰药物中的应用。

2、背景技术

氨溴索(Ambroxol)是溴己新的的活性代谢产物，化学名为(反)-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯基)]环己醇，是目前常用的祛痰药物，其毒性低、疗效确切、祛痰作用比溴己新强，其制备方法和药理作用已在美国专利US 3536713上发表，该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration 51Suppl.1，37(1987)上发表。目前盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸系统疾病，临床效果优良，且其疗效已得到临床试验证实。药理作用包括：1.使粘液溶解；2.促进表面活性物质合成；3.激活粘液纤毛毯净化功能；4.降低痰液与纤毛的粘合力，使痰液易于咳出。氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预防治疗和辅助治疗，以及肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难、早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。

盐酸氨溴索结构式如下：

盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2～3小时，其制剂形式主要有片剂、缓释微丸胶囊、糖浆及其复方制剂，临床上作为祛痰药物使用，疗效优良。但目前市售的盐酸氨溴索口服制剂是经胃肠道吸收，服用后常有胃肠道不适，如烧灼感、恶心、呕吐，且盐酸氨溴索有苦味，婴儿不愿服用。因此寻求毒副作用低、生物利用度好、适合临床使用的含盐酸氨溴索的药物是一急需解决的问题。

专利CN 200410042363.8公开了氨溴索半胱氨酸的类似物盐及其制备方法和用途，涉及乙酰半胱氨酸与氨溴索的协同增效，解决了安全性问题。但是其水溶性不太理想，其制剂应用和临床应用都受到一定限制。因此，寻求水溶性好、毒副作用低、安全性好的的盐酸氨溴索药物成为临床必需。

半胱氨酸是常见的20种氨基酸之一，其所带的巯基(-SH)具有许多生理作用，可缓解有毒物或有毒药物(酚、苯、萘、氰离子)的中毒程度，对放射线也有防治效果。而且由于巯基(-SH)可使粘蛋白的二硫键(-S-S-)断裂，故具有降低粘度的效果，可作为粘液溶解剂，用于防治支气管炎等咳痰的排出困难疾病。此外，半胱氨酸盐酸盐可用于治疗急性和慢性支气管炎、支气管扩张和鼻粘膜渗出性发炎等。因此，盐酸氨溴索与半胱氨酸形成组合物起协同增效的作用，且小用量、高疗效、低毒性；并且我们研究发现半胱氨酸的加入改善了盐酸氨溴索的水溶性问题。

3、发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物，解决了盐酸氨溴索水溶性不理想的问题，并且进一步提高了临床用药安全性。

本发明的另一目的是提供一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的制备方法。

本发明的还一目的是提供一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物在制备治疗祛痰的药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物，其特征在于，所述组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围是1∶30～30∶1。

本发明所述的组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围优选为1∶10～10∶1。

本发明所述的组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围进一步优选为1∶5～5∶1。

本发明所述的组合物中盐酸氨溴索与半胱氨酸的重量配比特别优选为3∶1。

本发明所述的组合物为注射液制剂。所述的注射液中，盐酸氨溴索和半胱氨酸作为活性成分，甘露醇或乳糖作为填充剂，注射用水作为溶剂。

盐酸氨溴索和半胱氨酸具有协同增效作用，祛痰效果更优，且半胱氨酸与盐酸氨溴索形成组合物，改善了盐酸氨溴索的水溶性。甘露醇或乳糖有助溶作用，进一步促进溶解。

本发明要求保护盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液的制备方法，称取处方量的盐酸氨溴索和半胱氨酸，置于适量容器中，加注射用水，搅拌使其完全溶解后，加入处方量的甘露醇或乳糖，搅拌溶解，加入注射用水至全量，加入针用活性炭并搅拌，经布氏漏斗过滤脱炭，4号垂熔滤球过滤，0.22μm滤膜过滤至澄明，在有层流洁净装置的无菌操作间内(局部100级)灌装，熔封，灭菌，包装，制得盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液。