[发明专利]一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物及其制备方法。

2、背景技术

盐酸川芎嗪(Ligustrazine Hydrochloride)为2，3，5，6-四甲基吡嗪盐酸盐二水合物，是从中药川芎中提取的一种生物碱单体的盐酸盐，现已人工合成。盐酸川芎嗪属于活血化瘀药，有抗血小板聚集作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，还可扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量。临床用于缺血性脑血管病，如：脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞及其它缺血性血管疾病如冠心病，脉管炎等。

目前，上市药品有盐酸川芎嗪注射液、注射用盐酸川芎嗪等，但是上述盐酸川芎嗪注射剂的酸性太强，注射给药时刺激性较大，导致患者耐受性差，限制了临床使用。

3、发明内容

为了解决现有盐酸川芎嗪注射剂临床应用中刺激性太强、患者耐受性差的问题，本发明人经过大量的筛选工作，惊奇地发现本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物制成的注射剂用于治疗脑血管系统疾病刺激性较小，可大大提高患者的耐受性，并提高了临床用药安全性。

本发明的目的在于提供了一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物，该药物组合物中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为1∶0.01～0.1，优选为该药物组合物中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为1∶0.01～0.05。

本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成注射剂，包括溶液型注射剂和注射用无菌粉末。注射用无菌粉末又包括注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。优选为制成注射用冷冻干燥制品。

所述辅料选自：甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐、氯化钠中的一种或多种；优选为甘露醇或氯化钠的一种或两种。

本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物制成的注射剂用于治疗脑血管系统疾病刺激性较小。家兔静脉刺激性试验结果显示，与市售注射用盐酸川芎嗪相比，本发明注射用盐酸川芎嗪对静脉刺激性显著降低，基本没有刺激性，表明本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物可降低对静脉的刺激性，可大大提高患者的耐受性，值得临床推广应用。

本发明的另一目的在于提供了本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物注射用冷冻干燥制品的制备方法。

称取盐酸川芎嗪、苯甲醇和辅料，置容器中，加入处方量60～90％注射用水，加热至30～40℃，搅拌溶解后加水至全量；

向上述溶液中加入配液量0.01～0.5％的针用活性炭，室温充分搅拌，过滤除炭，再用微孔滤膜过滤或超滤除菌，测定溶液中盐酸川芎嗪的含量，分装于西林瓶中；

先速冻降温至-50～-30℃，保持3～6小时，抽真空，在真空状态下升温至-10～0℃，保持5～10小时，再升温至20～30℃，保持2～5小时，真空压塞密封。

以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果。

实验例对家兔的静脉刺激性试验比较

供试品

5％葡萄糖注射液，市购；

市售注射用盐酸川芎嗪，规格：80mg，市购；

本发明注射用盐酸川芎嗪1，配比见实施例1处方2，自制；

本发明注射用盐酸川芎嗪2，配比见实施例2处方2，自制。

动物家兔24只，体重2.1～2.4kg，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供。

剂量分静脉滴注和静脉推注2种给药途径。

静脉滴注：取样品80mg稀释至250mL葡萄糖注射液中，60mL/只；

静脉推注：取80mg溶于4mL注射用水中，静脉推注2mL/只。

方法取健康家兔24只，随机分为市售注射用盐酸川芎嗪组、本发明注射用盐酸川芎嗪组1、本发明注射用盐酸川芎嗪组2、及5％葡萄糖注射液对照组，每组3只。给药前将兔置固定箱中，于耳缘静脉按上述分组分别静脉滴注、静脉推注市售注射用盐酸川芎嗪、本发明注射用盐酸川芎嗪组1、本发明注射用盐酸川芎嗪组2和5％葡萄糖注射液，滴注速度为1mL/min(即20滴/min)，推注速度缓慢，观察给药后24h注射局部有无充血、水肿、出血、坏死。连续给药3天，于末次给药后24h在远离注射部位1cm的向心端取兔耳用10％福尔马林固定，做病理学检查。肉眼观察用药部位的血管及周围组织有无充血、水肿、变性、硬结和坏死，与5％葡萄糖注射液的部位比较有无明显差别；病理检查时在远离注射部位1cm处取样本，然后进行切片。

表1兔耳静脉给药后24h及3d的肉眼观察结果

表2兔耳静脉给药后的病理检查结果

试验结果与结论试验结果见表1、2。