[发明专利]一种依达拉奉与烟酰胺的药物组合物及制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有依达拉奉和烟酰胺的组合物及其制备方法。

2、背景技术

依达拉奉(Edaravone)是日本三菱制药株式会社研发的第一个用于治疗急性脑梗塞的自由基清除剂。依达拉奉注射液于2001年在日本上市，我国目前尚无此产品上市。依达拉奉在临床上通过抑制脑水肿、脑梗塞、神经症状、迟发性神经细胞死亡等缺血性脑血管障碍的产生及进程恶化，从而发挥其脑保护作用，具有疗效高和副作用小的特点。

依达拉奉的化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，化学结构式如下：

由于依达拉奉微溶于水，在小体积水溶液中难以达到有效的药物浓度。尽管依达拉奉在固体状态下稳定，但其水溶液易氧化，在加热溶解、高温灭菌以及光照的条件下易分解而产生有毒杂质。以上因素给依达拉奉注射液的制备和储存带来了困难，并且影响药效。因此，提高依达拉奉的水溶性，降低工艺难度，生产一种具有高稳定性的依达拉奉注射液具有重要的意义。

日本三菱制药株式会社申请的专利WO2002092082公开了一种高浓度的依达拉奉注射液的处方，其中助溶剂为乙醇，螯合剂为乙二胺、乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠，提高了依达拉奉注射液的稳定性，但是在长期储存和高温条件下，依达拉奉注射液的稳定性仍不理想。

3、发明内容

我们在研制依达拉奉药物组合物的过程中惊喜地发现，在pH值为3.0～4.6的范围内，加入适量的烟酰胺，能很大程度的提高依达拉奉在水溶液中的溶解度和稳定性，在长期储存和高温条件仍可保持高度稳定。并且制备工艺简单可行，易于工业化生产。

本发明的目的在于提供一种含有生理有效量的依达拉奉的药物组合物，该组合物中含有烟酰胺，其中依达拉奉和烟酰胺的重量比范围为1∶0.05～2，优选为该组合物中依达拉奉和烟酰胺的重量比范围为1∶0.1～1，进一步优选为1∶0.2～0.5。

本发明的组合物，还含有辅料亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸盐酸盐-水合物中的一种或两种。

本发明的组合物可与药学上可接受的辅料制成注射剂，包括溶液型注射液和注射用无菌粉末，优选为制成溶液型注射液。

本发明另一目的在于提供了含有依达拉奉和烟酰胺的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将烟酰胺和依达拉奉加入配制量60～80％的注射用水中，加热到50～70℃，搅拌10～30min至完全溶解，得溶液I；

将辅料溶于适量注射用水，得溶液II；

将溶液I和溶液II混合，调节pH值3.0～4.6，加注射用水至处方量，加入0.1％针用活性炭适量，搅拌均匀，于35～45℃脱色20～30min，用0.8μm滤膜进行粗滤，再用0.22μm滤膜进行精滤；检查pH、含量等，充氮灌装到安瓿中，熔封，100～115℃热压灭菌30min，即得无色澄明依达拉奉注射液。

具体包括以下步骤：

将烟酰胺和依达拉奉加入配制量80％的注射用水中，加热到60～65℃，搅拌20min至完全溶解，得溶液I；

将辅料溶于适量注射用水，得溶液II；

将溶液I和溶液II混合，调节pH值3.5～4.0，加注射用水至处方量，加入0.1％针用活性炭适量，搅拌均匀，于40℃脱色20min，用0.8μm滤膜进行粗滤，再用0.22μm滤膜进行精滤；检查pH、含量等，充氮灌装到安瓿中，熔封，110℃热压灭菌30min，即得无色澄明依达拉奉注射液。

以下通过实验例说明本发明的有益效果：

实验例1依达拉奉与依达拉奉和烟酰胺的组合物的溶解性比较

供试品：

1、依达拉奉，4mg；

2、依达拉奉与烟酰胺的组合物，重量配比为4mg∶1.5mg；

3、依达拉奉与烟酰胺的组合物，重量配比为6mg∶2mg。

将供试品分别加入200ml的注射用水中，在水浴加热的情况下，考察供试品的溶解性，

结果列于表1。

表1溶解性试验结果

由以上实验数据可见，在依达拉奉中加入烟酰胺，能较大程度的提高依达拉奉的溶解度，降低了制备工艺的难度。

实验例2含有依达拉奉和烟酰胺注射液稳定性的长期试验

供试品：

依达拉奉注射液1和2，规格20mL∶30mg，制备方法分别见实施例1和2，自制。

依达拉奉注射液3，规格20mL∶30mg，市购。