[发明专利]一种制备高纯度氧嗪酸钾的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种药物化合物氧嗪酸钾的精制方法。

背景技术

氧嗪酸钾(Potassium oxonate)又名奥替拉西钾(Oteracil Potassium)，化学名：1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：

作为一种复方抗癌药物氟特嗪(TS-1)的主要成份之一，虽然自身不表现为抗肿瘤活性，但是其保留在胃肠道中，可抑制5-氟脲嘧啶(5-FU)在该位置的活化，从而抑制抗肿瘤药物替加氟的毒副作用，氧嗪酸钾可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断氟脲嘧啶磷酸化，减少由此产生的胃肠道等毒副反应，氧嗪酸钾还可以抑制受试动物摄食量的减少，从而改善动物体重下降的症状。

经检索发现，大多文献是对于氧嗪酸钾药理作用及制剂的论述，关于氧嗪酸钾的合成方法文献报道很少，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低下、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题，有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨，没有具体给出较完整、详细的制备工艺，尤其没有提供如何去除杂质，提高纯度的精制方法，由于氧嗪酸钾在成环的过程中用到强氧化剂，同时嗪环间位上有两个较活泼的氢，由于氢离子和氮结合比较慢，而和氧结合非常迅速，容易形成不稳定的烯醇，然后转化为稳定地羰基，存在一个烯醇和羰基的平衡体，在成盐的过程中容易发生副反应，引入其它的杂质，杂质和产品性质差别不大，常规重结晶方法难以除去。

英国文献Tetrahedron，vol.44.No.21，PP.6723-8.1988提供了一种合成氧嗪酸钾的方法，分别以2，2-二脲基丙二酸或其脱一羧基产物二脲基乙酸(尿囊酸)为起始原料，经氧化成环、碱性条件下成盐制得，粗品未经精制，收率仅48％，未提及纯度。

同一作者在英国文献Tetrahedron，vol.42.No.2，PP.747-51.1986提供了另两种制备氧嗪酸钾的方法，其一为以尿酸为起始原料经氧化开环、成盐等步骤制备氧嗪酸钾，粗品未经精制，未提及纯度。

反应式如下：

另一方法为以尿囊素为原料碱性水溶液中成盐，反应式如下：

文献报道收率82％，所得粗品80～90℃热水中重结晶两次得针状晶体，m.p.＞300℃，未提及纯度，发明人高效液相分析发现，通过此方法精制虽然颜色有所改观，但4～5分钟左右出现的两个杂质峰，不但没有精制掉反而加大，可能由于氧嗪酸钾在80～90℃热水中受热分解所致。

EP0957096A1提供了一种方法，以尿囊素为起始原料，在液溴、KI作用下由五元环转化成六元环，再在KOH水溶液中成盐，得到氧嗪酸钾，收率70％，未提供精制方法，也没有说明产品纯度。

反应式如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效的纯化氧嗪酸钾的精制方法。

针对现有技术中所得到的氧嗪酸钾产品杂质多、纯度低，达不到相关标准，无法满足药物制剂的要求，发明人通过高效液相-质谱分析(色谱条件：用十八烷基硅烷间和硅胶为填充剂，以乙腈-0.010mol/l溴代十六烷基三甲胺溶液(65∶35)用三乙胺调PH值到9作流动相，检测波长为264nm，理论板数按氧嗪酸钾峰计算不低于5000)发现杂质，确定并根据杂质的结构、物化性质制定纯化精制方案，该发明能有效地去除杂质，制备高纯度氧嗪酸钾，具有操作简捷、反应条件温和、收率高等优点，收率90％以上，纯度99.95％以上(HPLC检测)，单个杂质峰由0.5％降至0.05％以下。

发明人对通过现有技术制备的氧嗪酸钾按上文所提色谱条件进行HPLC分析发现，在4～5分钟左右出现两个较大的杂质峰，单个杂质峰的面积达0.5％，认真分析杂质的结构特点及官能团的性质，惊奇的发现由于溶剂效应，杂质能够和极性溶剂发生相互作用，表现出和产品不同的溶解性，尤其是和一些质子性极性溶剂作用更为明显，如分子中含有羟基或氨基的有机化合物溶剂，质子性溶剂能够提供质子对杂质分子产生影响，与杂质离子形成较强的氢链，从而将杂质结合除去。

氧嗪酸钾不溶于水，加碱后由于碱作用于嗪环间位上的氢，使氧嗪酸钾很好的溶于水中，然后加入极性溶剂，再用酸中和碱，杂质留在母液中，纯净的产物析出，从而起到精制作用。

本发明通过以下技术方案来实现：

将氧嗪酸钾粗品加入水中，加碱至粗品全溶，再加入极性溶剂，再用酸调PH至中性，过滤、干燥得高纯度的氧嗪酸钾。